Fiche de révision : Bases toxicocinétiques en toxicologie

📋 Plan du Cours

1. Voies d’absorption des toxiques
2. Transport et distribution tissulaire
3. Métabolisation et élimination
4. Relation dose effet et toxicité
5. Biotransformations des xénobiotiques
6. Cas du paracétamol
7. Biotransformation du benzo(a)pyrène
8. Toxicité du soman

📖 1. Voies d’absorption des toxiques

★ À maîtriser

• Les principales voies de contact avec un toxique sont :
  • la voie digestive
  • la voie pulmonaire
  • la voie cutanéo-muqueuse
  • la voie parentérale

• L’intestin, dont la surface est de 100 à 200 m² et le temps de contact de plusieurs heures à plusieurs jours, est le principal site d’absorption orale, essentiellement par diffusion passive.

• La couche cornée constitue la barrière cutanée principale : la peau freine les molécules hydrosolubles, mais laisse davantage passer les petites molécules lipophiles.

• Les toxiques atmosphériques captés par voie pulmonaire comprennent :

  • les gaz
  • les vapeurs
  • les fumées
  • les brouillards
  • les aérosols
  • les poussières

📌 Les particules gênantes, non fibrogènes et non toxiques, affectent surtout les voies aériennes supérieures ; les particules nocives, fibrogènes mais non toxiques, atteignent les voies respiratoires moyennes ; les particules toxiques, fibrogènes et toxiques, pénètrent dans les voies aériennes inférieures.

• La voie intraveineuse contourne les barrières externes et ne comporte ni absorption ni résorption, car le toxique est directement déposé dans le sang.

Compléments

• La résorption orale dépend des caractéristiques physicochimiques du toxique, notamment de sa liposolubilité, de son pKa et de sa concentration.

• La résorption cutanée varie avec l’épaisseur et l’altération de la couche cornée, l’hydratation de l’épiderme et le débit sanguin sous-cutané.

• Les muqueuses sont plus perméables que la peau car elles ne possèdent pas de couche cornée, sont fortement vascularisées et évitent le passage hépatique.

• Les mécanismes de dépôt des particules inhalées sont :

  • l’interception
  • l’impaction
  • la sédimentation
  • la diffusion
  • l’attraction électrostatique

• Les toxiques hydrophiles se déposent principalement dans le nasopharynx et l’arbre trachéobronchique, tandis que les alvéoles pulmonaires reçoivent des toxiques hydrophiles et lipophiles.

• Après administration intramusculaire, intradermique ou sous-cutanée, le toxique est absorbé puis résorbé, et la vitesse de résorption dépend de la vascularisation du tissu.

📖 2. Transport et distribution tissulaire

★ À maîtriser

• Dans le sang, un toxique peut être transporté : librement dissous dans le plasma, lié chimiquement à des protéines ou à d’autres fractions plasmatiques, associé physiquement ou chimiquement aux éléments figurés, notamment aux hématies

• La distribution tissulaire peut être modélisée par un compartiment unique ou par plusieurs compartiments, dont des compartiments superficiels et profonds.

• Les toxiques se répartissent selon leur affinité principalement dans : les fluides corporels pour les toxiques hydrosolubles, le système nerveux central et le tissu adipeux pour les toxiques lipophiles, le système réticulo-endothélial pour les toxiques colloïdaux, les os et le tissu conjonctif pour les toxiques ostéotrophiques

Compléments

• La dissolution libre d’un xénobiotique dans le plasma dépend du rapport entre le pH sanguin et son pKa.

• Dans le modèle humain multicompartimental, les organes internes sont fortement irrigués, tandis que la peau, les muscles, le tissu adipeux, le tissu osseux et le tissu conjonctif sont moins irrigués.

• Les principales barrières à la distribution des toxiques sont :

  • la barrière hémato-encéphalique
  • la barrière placentaire
  • la barrière histo-hématologique

• Le tissu adipeux représente 15 à 50 % de la masse corporelle et sert de réservoir aux toxiques lipophiles.

• Les cellules phagocytaires du système réticulo-endothélial sont activées lors d’une agression et peuvent atteindre un point de saturation.

• Les particules colloïdales les plus grosses sont préférentiellement retenues par le foie, tandis que les plus petites se distribuent plus uniformément dans la rate, le foie et la moelle osseuse.

• Le tissu osseux représente 10 à 15 % de la masse corporelle et environ une soixantaine d’éléments sont ostéotrophiques.

• L’incorporation des éléments ostéotrophiques est majeure dans l’os actif, dont la proportion diminue fortement avec l’âge au profit de l’os stable à faible remodelage.

📖 3. Métabolisation et élimination

🔑 Notions clés & Définitions

• Clairance : Le volume de solution totalement épuré d’une substance par unité de temps, à concentration constante.

★ À maîtriser

📌 L’élimination directe, appelée excrétion, concerne essentiellement les toxiques hydrosolubles, tandis que l’élimination indirecte des toxiques liposolubles est précédée d’une métabolisation.

• Le foie assure principalement la métabolisation et rarement l’excrétion, tandis que le rein assure principalement l’excrétion et rarement la métabolisation.

📌 L’induction enzymatique augmente la vitesse de métabolisation et la tolérance au toxique, tandis que l’inhibition enzymatique diminue la vitesse de métabolisation et la tolérance.

📐 Formule - Le temps de demi-vie vérifie $t_{1/2} = \frac{\ln 2}{k_e}$.

Compléments

• La métabolisation hépatique fait intervenir des enzymes de :

  • l’oxydation
  • la réduction
  • l’hydratation ou l’hydrolyse
  • la méthylation-déméthylation
  • l’acétylation

• La vitesse de métabolisation hépatique dépend :

  • du débit sanguin hépatique
  • de la clairance intrinsèque du xénobiotique
  • de l’induction enzymatique
  • de l’inhibition enzymatique

• Une exposition répétée à un toxique peut induire une tolérance croisée lorsqu’un autre toxique emprunte les mêmes voies de métabolisation.

• La clairance totale est la somme de la clairance hépatique, de la clairance rénale et des autres clairances, notamment pulmonaire et cutanée.

📐 Formule - La clairance totale vérifie $Cl_t = k_e \cdot V_d$.

📐 Formule - La concentration sanguine décroît selon $C_{sang} = C_0 e^{-k_e t}$.

💡 Astuce mémo

Induction accélère la métabolisation et augmente la tolérance ; inhibition la ralentit et la diminue.

📖 4. Relation dose effet et toxicité

🔑 Notions clés & Définitions

• CL50 : La concentration de toxique dans l’air inspiré qui entraîne la mort de 50 % d’un lot d’animaux témoins, exprimée en mg/m³ pendant 2 h ou 4 h.
• Toxicité retardée : Des altérations pathologiques apparaissant plusieurs jours ou davantage après une exposition unique, accidentelle ou volontaire.
• Dose sans effet : La dose administrée durant toute la vie à des animaux de laboratoire sans entraîner de trouble physiologique ou comportemental.
• Dose maximale admise : La dose qui entraîne chez l’animal d’expérience une perte de poids corporel d’au moins 10 %, sans mortalité, signe clinique d’intoxication ni lésion organique.

★ À maîtriser

• La DL50 est la dose administrée en une prise qui entraîne la mort de 50 % d’un lot d’animaux témoins, exprimée en mg/kg et précisée selon la voie d’administration et l’espèce testée.

Compléments

• Selon l’échelle de Gosselin, Smith et Hodge, les doses orales létales humaines classent les substances en six catégories allant de très peu toxique à supertoxique.

• Après administration d’une substance pour déterminer la DL50, l’espèce animale testée est observée pendant 14 jours.

• La méthode de Trevan date de 1927, celle de Bliss de 1938 et celle de Miller et Tainter de 1944.

📌 La toxicité chronique résulte d’une exposition très longue, parfois durant toute la vie, à de faibles doses qui provoquent des symptômes par accumulation du toxique ou sommation de petits effets.

📌 Les courbes dose-réponse non monotones décrivent des situations où, à certaines périodes du développement comme la période périnatale ou l’adolescence, de très faibles doses peuvent produire des effets plus importants que des doses plus élevées.

💡 Astuce mémo

La règle dose-effet habituelle s’oppose aux courbes non monotones, où une faible dose peut produire un effet supérieur.

📖 5. Biotransformations des xénobiotiques

★ À maîtriser

• Les biotransformations des xénobiotiques sont des mécanismes enzymatiques qui transforment un substrat en métabolite avec l’aide éventuelle d’un coenzyme ou d’un cofacteur.

📌 La détoxication produit des métabolites moins toxiques que le xénobiotique originel, tandis que la bioactivation produit des métabolites plus toxiques.

• La phase I des biotransformations comprend :

  • l’oxydation
  • la réduction
  • l’hydrolyse

• La phase II comprend :

  • la sulfoconjugaison
  • la glycuroconjugaison
  • la conjugaison du glutathion
  • l’acétylation
  • la conjugaison aux acides aminés

Compléments

• Les enzymes peuvent présenter : une spécificité absolue pour une réaction, une spécificité de groupe pour un groupe fonctionnel, une spécificité de liaison pour une liaison particulière

• Les réactions de réduction sont peu nombreuses, sont principalement réalisées par les bactéries de la flore intestinale et concernent notamment les composés halogénés et nitrés.

• Les mécanismes de biotransformation varient selon :

  • l’âge
  • le polymorphisme génétique
  • les carences nutritionnelles
  • l’induction enzymatique
  • l’inhibition enzymatique

📖 6. Cas du paracétamol

📝 Points essentiels

• À dose normale, le paracétamol est métabolisé par le cytochrome P450 et la glycuroconjugaison, puis ses produits sont éliminés par voie rénale.

• À forte dose, le paracétamol mobilise le cytochrome P450 et la voie du glutathion, puis les produits sont éliminés par voie rénale.

• Lorsque le stock hépatocytaire de glutathion est épuisé, les métabolites très toxiques issus du cytochrome P450 s’accumulent et détruisent les cellules hépatiques.

💡 Astuce mémo

Épuisement du glutathion → accumulation de métabolites toxiques → destruction des cellules hépatiques.

📖 7. Biotransformation du benzo(a)pyrène

📝 Points essentiels

• Le benzo(a)pyrène est transformé en 7,8-arène oxyde, puis en 7,8-dihydrodiol et en 7,8-diol-9,10-époxyde, lequel se fixe de façon covalente sur les acides nucléiques, notamment l’ADN et l’ARN.

💡 Astuce mémo

Benzo(a)pyrène → arène oxyde → dihydrodiol → diol-époxyde → fixation à l’ADN et à l’ARN.

📖 8. Toxicité du soman

🔑 Notions clés & Définitions

• Soman : Ester de l’acide phosphonofluorhydrique et de l’alcool pinacolique, de la famille des organophosphorés, utilisé comme gaz de combat.

★ À maîtriser

• Le mode d’action principal du soman est le blocage des cholinestérases.

• Le soman est hydrolysé par des enzymes de dégradation et inhibe les acétylcholinestérases par phosphonylation ; le complexe soman-enzyme subit un vieillissement rapide par désalkylation, qui empêche sa réactivation par les oximes et impose le renouvellement de l’enzyme.

• L’intoxication par le soman entraîne des troubles comportementaux et neuromusculaires, notamment une faiblesse musculaire et un steppage.

Compléments

• Le soman peut également agir par fixation sur des récepteurs centraux.

💡 Astuce mémo

Blocage des cholinestérases → troubles comportementaux et neuromusculaires.