Fiche de révision : Bases toxicocinétiques en toxicologie

📋 Plan du Cours

1. Voies d’absorption des toxiques
2. Transport et distribution tissulaire
3. Rétention dans les tissus
4. Métabolisation et excrétion
5. Relation dose et toxicité
6. Biotransformations des xénobiotiques
7. Intoxication au paracétamol
8. Biotransformations du benzo[a]pyrène et soman
9. Toxicité sélective et mécanismes d’action
10. Altérations des membranes cellulaires
11. Altération des métabolites essentiels
12. Altérations des activités enzymatiques
13. Altération du matériel génétique
14. Actions hypoxiques et anoxiques
15. Génération d’intermédiaires ultraréactifs
16. Toxiques de l’hématopoïèse
17. Toxiques hypoxémiques du sang
18. Toxiques de la coagulation sanguine

📖 1. Voies d’absorption des toxiques

★ À maîtriser

• Les principales voies de pénétration des toxiques sont :
  • la voie digestive
  • la voie cutanéo-muqueuse
  • la voie pulmonaire
  • la voie parentérale

• L’intestin offre une surface de résorption de 100 à 200 m² et un temps de contact de plusieurs heures à plusieurs jours ; c’est le site majeur d’absorption orale, essentiellement par diffusion passive, avec un rôle parfois important de la flore microbienne intestinale.

📌 La peau constitue une barrière aux molécules hydrosolubles, tandis qu’elle laisse davantage pénétrer les petites molécules lipophiles, comme le soman® et les solvants organiques chlorés.

• L’absorption pulmonaire est la principale voie de captation des toxiques présents dans l’air, notamment les gaz, vapeurs, fumées, brouillards, aérosols et poussières.

📌 Les particules gênantes, non fibrogènes et non toxiques restent dans les voies aériennes supérieures ; les particules nocives, fibrogènes mais non toxiques atteignent les voies respiratoires moyennes ; les particules toxiques, fibrogènes et toxiques pénètrent dans les bronchioles et les alvéoles.

📌 Lors d’une administration intraveineuse, le toxique est déposé directement dans le sang, sans absorption ni résorption ; après administration intramusculaire, intradermique ou sous-cutanée, absorption et résorption ont lieu, et la vitesse de résorption dépend de la vascularisation du tissu.

Compléments

• La quantité et la vitesse de résorption orale varient notamment selon les caractéristiques physicochimiques du toxique, dont sa liposolubilité, son pKa et sa concentration.

• La bouche et l’œsophage offrent une surface de résorption d’environ 0,02 m² et un temps de contact court, ce qui limite l’absorption, sauf notamment pour la nicotine et les dérivés nitrés.

• L’estomac offre une surface de résorption d’environ 0,1 à 0,2 m² et un temps de contact de quelques heures ; son pH acide et sa surface assez faible limitent l’absorption, sauf notamment pour les acides organiques faibles et les petites molécules hydrosolubles.

• La résorption cutanée dépend de l’épaisseur et de l’altération de la couche cornée, de l’hydratation de l’épiderme et du débit sanguin sous-cutané ; les glandes, follicules pileux et autres tissus accessoires y contribuent aussi.

• Les muqueuses ont une barrière moindre que la peau, sont fortement vascularisées et permettent un effet raccourci par l’absence de passage hépatique.

• Les toxiques hydrophiles se déposent notamment dans le nasopharynx et l’arbre trachéobronchique, tandis que les alvéoles pulmonaires peuvent recevoir des toxiques hydrophiles et lipophiles.

• Les mécanismes de dépôt pulmonaire comprennent :

  • l’interception
  • l’impaction
  • la sédimentation
  • la diffusion
  • l’attraction électrostatique

• Les mécanismes de défense contre les toxiques inhalés sont :

  • la toux
  • l’éternuement
  • la bronchostriction
  • l’apnée

💡 Astuce mémo

ADMP : absorption, distribution, métabolisation, phase d’élimination

📖 2. Transport et distribution tissulaire

★ À maîtriser

• Un toxique est transporté dans le sang soit librement dissous dans le plasma, soit lié chimiquement à des protéines de transport ou à d’autres fractions plasmatiques, soit lié physiquement ou chimiquement aux éléments figurés, notamment aux hématies.

📌 La distribution tissulaire peut être modélisée par un compartiment unique ou par plusieurs compartiments, dont des compartiments superficiels et un compartiment profond.

📌 Les toxiques hydrosolubles se répartissent dans les fluides corporels, les toxiques lipophiles dans le système nerveux central et le tissu adipeux, les toxiques colloïdaux dans le système réticulo-endothélial et les toxiques ostéotrophiques dans l’os et le tissu conjonctif.

Compléments

• La dissolution libre d’un toxique dans le plasma dépend du rapport entre le pH sanguin et le pKa du xénobiotique.

• Les barrières hémato-encéphalique, placentaire et histo-hématologique limitent le passage des toxiques entre certains compartiments de l’organisme.

💡 Astuce mémo

Les toxiques hydrosolubles restent dans les fluides ; les lipophiles gagnent le tissu adipeux et le système nerveux central.

📖 3. Rétention dans les tissus

★ À maîtriser

• Le tissu adipeux accumule préférentiellement :
  • les toxiques non ionisés et apolaires
  • les solvants organiques
  • les hydrocarbures chlorés
  • les gaz inertes
  • les sels mercuriels
  • les sels de plomb

Compléments

• Le tissu adipeux représente 15 à 50 % de la masse corporelle et le cerveau ainsi que la gaine de myéline sont particulièrement riches en lipides.

• Les cellules du système réticulo-endothélial, fixes ou mobiles comme les phagocytes, ont une activité phagocytaire contre les microbes, les particules et les colloïdes.

• Les cellules du système réticulo-endothélial peuvent être activées lors d’une agression jusqu’à un point de saturation.

• Les grosses particules colloïdales sont préférentiellement retenues par le foie, tandis que les plus petites se répartissent plus uniformément dans la rate, le foie et la moelle osseuse.

• Le tissu osseux représente 10 à 15 % de la masse corporelle et une soixantaine d’éléments sont ostéotrophiques.

• Les cheveux et les ongles contiennent une kératine riche en groupes thiols qui peuvent chélater des cations métalliques comme le mercure et le plomb, ou interagir avec des stupéfiants, des stéroïdes anabolisants et des amphétamines.

💡 Astuce mémo

Le tissu adipeux agit comme un réservoir pour les toxiques lipophiles.

📖 4. Métabolisation et excrétion

🔑 Notions clés & Définitions

• Clairance : Le volume de solution totalement épuré de cette substance par unité de temps, à concentration constante.

★ À maîtriser

• L’élimination directe, surtout celle des toxiques hydrosolubles, correspond à l’excrétion ; l’élimination indirecte, surtout celle des toxiques liposolubles, est précédée d’une métabolisation.

• Le foie assure essentiellement la métabolisation et rarement l’excrétion, tandis que le rein assure essentiellement l’excrétion et rarement la métabolisation.

• L’induction enzymatique augmente la vitesse de métabolisation et peut entraîner une tolérance directe ou croisée ; l’inhibition enzymatique la diminue et réduit la tolérance directe ou croisée.

📐 Formule - Le temps de demi-vie est donné par $t_{1/2} = \frac{\ln 2}{k_e}$.

Compléments

• La métabolisation hépatique implique des enzymes d’oxydation, de réduction, d’hydratation ou d’hydrolyse, de méthylation-déméthylation et d’acétylation.

• La vitesse de métabolisation hépatique dépend de :

  • du débit sanguin hépatique
  • de la clairance intrinsèque du xénobiotique
  • des phénomènes d’induction enzymatique
  • des phénomènes d’inhibition enzymatique

📐 Formule - La clairance totale correspond à la somme de la clairance hépatique, de la clairance rénale et des autres clairances : $Cl_t = Cl_h + Cl_r + Cl_p + Cl_c + \cdots$.

• Le rein assure la majeure partie de l’excrétion rénale, en éliminant les toxiques sous forme inchangée ou sous forme de métabolites.

• Les autres voies d’excrétion comprennent :

  • la voie pulmonaire
  • la voie cutanée et les phanères
  • la voie biliaire
  • la voie mammaire

📐 Formule - La clairance totale est liée à la constante d’élimination et au volume de distribution par $Cl_t = k_e \cdot V_d$.

📐 Formule - La concentration sanguine décroît exponentiellement selon $C_{sang} = C_0 e^{-k_e t}$.

💡 Astuce mémo

Le foie métabolise surtout ; le rein excrète surtout.

📖 5. Relation dose et toxicité

🔑 Notions clés & Définitions

• DL50 : La quantité administrée en une seule prise, exprimée en mg/kg de poids vif, qui entraîne la mort de 50 % d’un lot témoin d’animaux de laboratoire, avec indication de la voie d’administration et de l’espèce testée, observée pendant 14 jours.
• Toxicité retardée : Des altérations pathologiques provoquées par une intoxication accidentelle ou volontaire qui peuvent apparaître plusieurs jours ou davantage après une exposition unique.
• CL50 : La concentration de toxique dans l’air inspiré qui entraîne la mort de 50 % d’un lot témoin d’animaux de laboratoire ; elle s’exprime en mg/m³ pendant 2 ou 4 heures.
• Toxicité chronique : L’absorption de doses très faibles pendant une période très longue, parfois toute la vie, et produit des symptômes par accumulation du toxique ou sommation de petits effets.
• Dose sans effet : La dose administrée tout au long de la vie à un lot d’animaux de laboratoire sans entraîner de trouble physiologique ou comportemental.
• Dose maximale admise : Une dose qui, lors d’un test de toxicité chronique chez l’animal, provoque une réduction du poids corporel d’au plus 10 % par rapport aux témoins, sans mortalité, signe clinique d’intoxication ni lésion organique.

📝 Points essentiels

• Selon l’échelle de Gosselin, Smith et Hodge, les classes de toxicité orale létale humaine sont : très peu toxique au-delà de 15 g/kg et 250 g au total ; peu toxique à 5–15 g/kg et 30 à 250 g ; toxicité modérée à 0,5–5 g/kg et 5 à 30 g ; très toxique à 50–500 mg/kg et 5 g ; extrêmement toxique à 5–50 mg/kg et une goutte ; supertoxique sous 5 mg/kg et moins d’une goutte.

📌 Dans certaines études, de très faibles doses de certaines substances pendant les périodes périnatale ou adolescente peuvent produire des effets plus importants que des doses plus élevées ; ce phénomène correspond à une courbe dose-réponse non monotone, illustrée par le bisphénol A.

💡 Astuce mémo

La dose explique souvent l’intensité de l’effet, mais une faible dose peut parfois produire un effet supérieur à une dose plus élevée.

📖 6. Biotransformations des xénobiotiques

★ À maîtriser

• La biotransformation enzymatique transforme un substrat en produit ou métabolite avec l’intervention d’une enzyme et d’un coenzyme ou cofacteur.

• La phase I comprend l’oxydation, la réduction et l’hydrolyse, tandis que la phase II comprend les conjugaisons.

• Une biotransformation peut entraîner une détoxication en produisant des métabolites moins toxiques, ou une bioactivation en produisant des métabolites plus toxiques.

Compléments

📌 La spécificité enzymatique peut être absolue, lorsqu’une enzyme catalyse une seule réaction, de groupe, lorsqu’elle reconnaît un groupe fonctionnel, ou de liaison, lorsqu’elle reconnaît une liaison particulière.

• Les réactions d’oxydation de phase I impliquent notamment les peroxydases, les cyclo-oxygénases et les mono-oxygénases à cytochrome P450, et peuvent produire des composés instables.

• Les réductions de phase I sont peu nombreuses, relèvent notamment des bactéries de la flore intestinale et concernent surtout les composés halogénés et nitrés.

• Les hydrolyses de phase I sont très nombreuses ; elles comprennent notamment l’inhibition des cholinestérases par les insecticides organophosphorés, l’hydrolyse de la procaïne et la dégradation de la phénacétine en phénétidine, néphrotoxique et méthémoglobinisante.

• Les conjugaisons de phase II comprennent :

  • la sulfoconjugaison
  • la glycuroconjugaison
  • la conjugaison du glutathion
  • l’acétylation
  • la conjugaison aux acides aminés

• Les facteurs de variation des mécanismes de biotransformation sont :

  • l’âge
  • le polymorphisme génétique
  • les carences nutritionnelles
  • l’induction enzymatique
  • l’inhibition enzymatique

📖 7. Intoxication au paracétamol

📝 Points essentiels

• À dose normale, le paracétamol est métabolisé par le cytochrome P450 et la glycuroconjugaison, puis ses produits sont excrétés par le rein.

• À forte dose, le paracétamol mobilise la voie du glutathion en plus du cytochrome P450 ; si le stock de glutathion de l’hépatocyte s’épuise, des métabolites très toxiques s’accumulent et détruisent les cellules hépatiques.

💡 Astuce mémo

Épuisement du glutathion → accumulation de métabolites toxiques → destruction des cellules hépatiques.

📖 8. Biotransformations du benzo[a]pyrène et soman

★ À maîtriser

• Le benzo[a]pyrène est transformé en 7,8-arène oxyde, puis en 7,8-dihydrodiol et en 7,8-diol-9,10-époxyde, qui se fixent de façon covalente aux acides nucléiques, notamment à l’ADN et à l’ARN.

• Le mode d’action principal du soman est le blocage des cholinestérases.

Compléments

• Le soman est un organophosphoré, ester de l’acide phosphonofluorhydrique et de l’alcool pinacolique, utilisé comme gaz de combat.

• Le soman inhibe l’acétylcholinestérase par phosphonylation ; le complexe soman-enzyme subit rapidement une désalkylation appelée vieillissement, qui empêche sa réactivation par les oximes.

• L’action secondaire du soman comporte une fixation sur des récepteurs centraux et peut entraîner des troubles comportementaux et neuromusculaires, dont une faiblesse musculaire et un steppage.

💡 Astuce mémo

Benzo[a]pyrène → époxyde → fixation à l’ADN ; soman → cholinestérases bloquées

📖 9. Toxicité sélective et mécanismes d’action

★ À maîtriser

📌 La toxicité globale agit sur la cellule dans son ensemble ou sur tout constituant organique, tandis que la toxicité sélective cible un ou plusieurs constituants moléculaires ou cellulaires et peut affecter certaines cellules ou espèces plutôt que d’autres.

Compléments

• La nécrose est un exemple d’effet global sur la cellule.

• La toxicité sélective dépend notamment de la présence ou de l’absence de cibles sensibles moléculaires ou cellulaires.

• La concentration effective d’un toxique sur son lieu d’action peut être modifiée par les facteurs de translocation et par l’accès des cellules cibles à une quantité suffisante de toxique.

• La différenciation des effets toxiques peut résulter de biotransformations spécifiques liées aux enzymes impliquées.

💡 Astuce mémo

Toxicité globale : toute la cellule ; toxicité sélective : une cible particulière

📖 10. Altérations des membranes cellulaires

★ À maîtriser

• Un toxique qui interagit avec un constituant membranaire peut modifier la perméabilité sélective de la membrane.

📌 La nicotine est un agoniste des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine, tandis que les curarisants sont des antagonistes de ces récepteurs.

Compléments

• Les toxiques peuvent agir sur les lipides membranaires, les protéines de transport ou les enzymes, les récepteurs et les pores membranaires.

• Les membranes plasmatiques ainsi que les membranes intracellulaires et vésiculaires, par exemple celles des lysosomes, peuvent être concernées.

• Les exemples de substances agissant sur les lipides membranaires sont :

  • Les solvants, dont le dichlorométhane et le trichloréthylène
  • Les œstrogènes
  • Les phallotoxines
  • L’éthanol

• La digitaline et le DDT sont cités comme exemples de substances agissant sur les protéines de transport.

• La muscarine est présentée comme un agoniste puissant de l’acétylcholine, tandis que l’atropine est un antagoniste puissant et un antidote de la muscarine.

• La lidocaïne et la bupivacaïne sont citées comme anesthésiques locaux agissant sur les pores membranaires.

📖 11. Altération des métabolites essentiels

★ À maîtriser

📌 Un toxique peut provoquer un déficit en métabolite essentiel en le détournant ou en empêchant sa production, ou se substituer à un métabolite dans une voie biochimique et perturber cette voie.

Compléments

• L’éthionine réagit avec l’ATP pour former de la S-adénosyléthionine, dont l’accumulation piège les groupements adénosyle, ce qui réduit leur disponibilité pour la production d’ATP et entraîne un déficit en ATP.

• L’éthanol utilise le NAD⁺ lors de sa conversion en acétaldéhyde et perturbe ainsi le rapport NAD⁺/NADH,H⁺ nécessaire à la glycolyse et au cycle de Krebs.

• Le 5-fluorouracile se substitue à l’uracile dans les ARN et diminue, voire annule, la synthèse des protéines.

• Le fluoroacétate se substitue à l’acétate au début du cycle de Krebs et bloque rapidement ce cycle.

📖 12. Altérations des activités enzymatiques

★ À maîtriser

📌 Les toxiques peuvent altérer les activités enzymatiques par inhibition, mécanisme présenté comme le plus fréquent, ou par induction, qui stimule l’activité.

Compléments

• L’hexachlorobenzène augmente la production d’enzymes de voies anaboliques et la synthèse de nombreuses protéines, principalement celles du groupe hémétique, ce qui peut entraîner une mort cellulaire par surcharge ou par détournement de métabolites essentiels.

• Le sarin et les insecticides carbamates sont cités comme exemples de toxiques bloquant les cholinestérases.

• Le plomb bloque la δ-aminolévulinate déshydratase et la ferrochélatase.

💡 Astuce mémo

L’inhibition freine l’activité enzymatique ; l’induction la stimule

📖 13. Altération du matériel génétique

★ À maîtriser

• L’expression de l’information génétique suit la séquence ADN → ARN → protéines, avec réplication de l’ADN, transcription de l’ADN en ARN et traduction de l’ARN en protéines.

Compléments

• Les nitrosamines altèrent les acides nucléiques par alkylation, tandis que l’hydroxylamine et l’acide nitrique modifient les bases azotées par nitration.

• La colchicine se lie à la tubuline et inhibe la polymérisation des microtubules du fuseau mitotique ; elle agit comme antimitotique en empêchant la division cellulaire.

• Les amatoxines d’origine fongique, notamment celles des amanites, inhibent la transcription par l’ARN polymérase.

• Les phénicolés, dont le chloramphénicol, altèrent la traduction en agissant sur les peptidyltransférases et les ARNt transférases.

• La tacrine peut modifier les organites responsables de la synthèse des protéines en provoquant une agrégation ribosomale.

💡 Astuce mémo

ADN → ARN → protéines : réplication, transcription, traduction

📖 14. Actions hypoxiques et anoxiques

★ À maîtriser

📌 L’asphyxie physique résulte d’une diminution de la concentration atmosphérique en oxygène, tandis que l’asphyxie biochimique résulte de l’interruption des processus oxydatifs cellulaires ou d’une interférence avec le transport de l’oxygène.

Compléments

• À une teneur atmosphérique en oxygène de 17 %, les effets cités comprennent une baisse de la vision nocturne, une augmentation de l’air inspiré et une tachycardie.

• À 12 % d’oxygène atmosphérique, de fortes perturbations du jugement et de la coordination, une perte de conscience et des lésions cérébrales irréversibles sont rapportées.

• À 6 % d’oxygène atmosphérique, une respiration spasmodique, des mouvements convulsifs et la mort en 5 à 8 minutes sont rapportés.

• Le monoxyde de carbone et les toxiques méthémoglobinisants, dont les nitrites, interfèrent avec le transport de l’oxygène, tandis que les cyanures inhibent la chaîne respiratoire.

💡 Astuce mémo

Asphyxie physique : manque d’O₂ atmosphérique ; asphyxie biochimique : processus cellulaires interrompus

📖 15. Génération d’intermédiaires ultraréactifs

★ À maîtriser

📌 Les intermédiaires ultraréactifs comprennent notamment les molécules électrophiles et les radicaux libres, lesquels peuvent intervenir dans des processus conservatifs ou propagatifs.

Compléments

• Les mercure et sélénium, parmi les composés inorganiques, et les anthracyclines bactériennes ou fongiques sont cités comme générateurs de radicaux libres.

• Les vitamines A, C et E ainsi que quelques cations métalliques sont cités comme inhibiteurs de radicaux libres ou antioxydants.

💡 Astuce mémo

Les générateurs produisent des radicaux libres ; les antioxydants les inhibent

📖 16. Toxiques de l’hématopoïèse

🔑 Notions clés & Définitions

• Aplasie médullaire : Atteinte de la moelle osseuse qui peut provoquer une pancytopénie globale ou toucher sélectivement les lignées sanguines.

★ À maîtriser

• Les effets de l’atteinte des lignées sanguines sont :
  • Lignée rouge : anémie et fatigue
  • Lignées blanches : agranulocytose, leucopénie et déficit immunitaire
  • Lignée plaquettaire : thrombopénie et troubles de la coagulation

Compléments

• L’atteinte médullaire toxique est le plus souvent progressive et chronique, mais elle peut être intense d’emblée ou irréversible.

• Les exemples de toxiques de l’hématopoïèse sont :

  • Le lindane
  • Le chlordane
  • Le benzène
  • Le toluène
  • Le trinitrotoluène
  • Les AINS dérivés pyrazolés
  • Les antimitotiques comme la colchicine
  • Les sels d’or et l’arsenic

💡 Astuce mémo

Aplasie médullaire → atteinte des lignées sanguines → cytopénies

📖 17. Toxiques hypoxémiques du sang

🔑 Notions clés & Définitions

• Méthémoglobine : Forme d’hémoglobine dans laquelle le fer passe de l’état ferreux Fe²⁺ à l’état ferrique Fe³⁺ et qui ne peut pas transporter l’oxygène.

★ À maîtriser

• Le monoxyde de carbone se fixe à plus de 85 % sur l’hémoglobine et son affinité pour l’hémoglobine est 220 fois supérieure à celle de l’oxygène.

Compléments

• Un litre de monoxyde de carbone mobilise autant d’hémoglobine que 220 litres d’oxygène, et 1 L de CO par m³ d’air, soit 1 000 ppm, bloque 50 % de l’hémoglobine.

• Le monoxyde de carbone se fixe à l’hémoglobine selon une réaction où Hb-O₂ et CO forment Hb-CO et O₂.

• La fixation du monoxyde de carbone dépend de :

  • La concentration initiale en Hb-CO
  • La durée d’exposition
  • L’activité
  • La pression partielle de CO dans l’air
  • La pression partielle d’O₂ dans l’air

• La demi-vie d’élimination du monoxyde de carbone est de 4 à 5 h sous oxygène à 21 %, de 1,5 h sous oxygène à 100 % et de 0,5 h sous oxygène à 100 % à 3 bar.

• Le taux physiologique de méthémoglobine est de 1 à 3 %.

• La régulation enzymatique naturelle de la méthémoglobine implique la cytochrome B5 réductase et la (NADPH)-MetHb réductase, également appelée NADPH-diaphorase.

• Le bleu de méthylène administré par injection intraveineuse est indiqué comme antidote de la méthémoglobinémie.

• Dans la méthémoglobinémie, les premiers symptômes apparaissent au-delà de 3 % ; entre 3 et 15 %, une cyanose des extrémités est rapportée, et au-delà de 40 %, des signes sévères peuvent inclure troubles de la conscience, convulsions, arythmies, coma et mort.

💡 Astuce mémo

CO : fixation à l’hémoglobine ; méthémoglobine : fer oxydé de Fe²⁺ en Fe³⁺

📖 18. Toxiques de la coagulation sanguine

★ À maîtriser

📌 La suppression totale ou partielle de la coagulation peut provoquer une hémorragie ou une microhémorragie, tandis que son activation peut provoquer un infarctus localisé ou une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).

Compléments

• Les substances anticoagulantes citées comprennent :

  • Les antiagrégants plaquettaires
  • Les dérivés pyrazolés parmi les AINS
  • L’acide acétylsalicylique

• Des accidents hématologiques avec CIVD associés à des spécialités pharmaceutiques à base d’indalpine ont été rapportés à la fréquence de 1 cas sur 20 000.

• Le sepsis à bactéries Gram négatives et les venins de serpents d’Asie et d’Océanie sont cités parmi les causes associées aux troubles de coagulation et aux CIVD.

📊 Tableaux de synthèse

Sites de rétention des toxiques