Fiche de révision : Cétogenèse et lipogenèse

📋 Plan du Cours

1. Rôle et devenir des acides gras
2. Activation des acides gras et entrée mitochondriale des acyl-CoA
3. Étapes de la β-oxydation
4. Bilan énergétique de la β-oxydation
5. Régulation de la bêta-oxydation
6. Oxydation peroxysomale des acides gras
7. Conditions et rôles des corps cétoniques
8. Synthèse hépatique des corps cétoniques
9. Utilisation extra-hépatique des corps cétoniques
10. Bilan énergétique de la cétogenèse
11. Régulation de la cétogenèse
12. Synthèse et transfert des acides gras
13. Formation du malonyl-CoA
14. Cycle de synthèse des acides gras
15. Régulation de la lipogenèse

📖 1. Rôle et devenir des acides gras

★ À maîtriser

• La lipolyse hydrolyse les triglycérides stockés dans le tissu adipeux et le foie en acides gras et glycérol sous l’action des lipases.

• La β-oxydation est une voie ubiquitaire mitochondriale, absente des globules rouges, et sa forme mitochondriale est la voie majeure en aérobiose.

• La β-oxydation est la voie la plus énergétique pour les cellules, mais le cerveau n’utilise pas directement les acides gras, qui ne franchissent pas la barrière hémato-encéphalique, et les globules rouges dépendent du glucose.

Compléments

• Le foie et les muscles squelettique et cardiaque utilisent les acides gras comme carburant, qui représentent 50 % de leur énergie, sans qu’aucun organe ne tire exclusivement son énergie des lipides.

• La mobilisation des acides gras intervient pendant : le jeûne, l’effort musculaire après épuisement du glycogène, la lutte contre le froid par thermogenèse

• En présence d’oxygène, l’acétyl-CoA issu de la β-oxydation entre dans le cycle de Krebs couplé à la chaîne respiratoire pour produire de l’ATP, tandis qu’en son absence il peut servir à former des corps cétoniques dans le foie.

📖 2. Activation des acides gras et entrée mitochondriale des acyl-CoA

★ À maîtriser

• L’acyl-CoA synthétase active un acide gras R-COO⁻ en lui ajoutant un CoA dans le cytoplasme.

• L’activation d’un acide gras en acyl-CoA consomme un ATP transformé en AMP et pyrophosphate et forme une liaison thioester riche en énergie.

📌 Les acyl-CoA de moins de 12 carbones pénètrent dans la mitochondrie par diffusion, tandis que ceux de plus de 12 carbones nécessitent le système carnitine.

• La forme acyl-CoA ne traverse pas la membrane mitochondriale interne et la CPT1 transfère le groupement acyle à la carnitine pour former l’acyl-carnitine.

• Le système carnitine fait entrer l’acyl-carnitine dans la matrice mitochondriale grâce à une translocase, puis la CPT2 libère l’acyl-CoA et la carnitine.

• La CPT1 est l’enzyme limitante et un point majeur de régulation de la β-oxydation, et le malonyl-CoA l’inhibe en bloquant l’entrée des acides gras à longue chaîne dans la mitochondrie.

Compléments

• La réaction d’activation est théoriquement réversible, mais une pyrophosphatase déplace l’équilibre vers la production quasi totale d’acyl-CoA.

• Les acides gras de plus de 22 carbones sont d’abord raccourcis à 8 carbones par β-oxydation peroxysomale avant leur oxydation mitochondriale.

📖 3. Étapes de la β-oxydation

★ À maîtriser

• La β-oxydation mitochondriale est strictement aérobie et enlève successivement des fragments de deux carbones sous forme d’acétyl-CoA jusqu’à dégradation de l’acyl-CoA; cette succession forme l’hélice de Lynen.

• Un tour de β-oxydation comporte quatre étapes successives : déshydrogénation au FAD, hydratation, déshydrogénation au NAD⁺ et thiolyse.

• La β-cétothiolase clive le substrat en libérant un acétyl-CoA et un acyl-CoA raccourci de deux carbones, qui recommence un tour d’hélice.

Compléments

• La première déshydrogénation, catalysée par l’acyl-CoA déshydrogénase, utilise le FAD, crée une double liaison trans entre les carbones α et β et est irréversible.

• La crotonase, ou énoyl-CoA hydratase, ajoute une molécule d’eau sur la double liaison et forme un L-β-hydroxy-acyl-CoA dans une réaction réversible et stéréospécifique.

• La déshydrogénation du L-β-hydroxy-acyl-CoA par une déshydrogénase utilisant le NAD⁺ forme une fonction cétone sur le carbone β; la réaction est réversible et stéréospécifique.

• La β-oxydation produit de l’acétyl-CoA, du NADH,H⁺ et du FADH₂, réoxydés par la chaîne respiratoire mitochondriale pour fournir de l’ATP.

💡 Astuce mémo

FAD → eau → NAD⁺ → thiolyse

📖 4. Bilan énergétique de la β-oxydation

★ À maîtriser

📐 Formule - Pour un acide gras saturé à nombre pair de carbones, le nombre de tours d’hélice, de NADH,H⁺ et de FADH₂ produits est $\frac{n}{2}-1$, et le nombre d’acétyl-CoA formés est $\frac{n}{2}$.

• L’oxydation complète d’un acide palmitique C16 comporte 7 tours et produit 7 NADH,H⁺, 7 FADH₂ et 8 acétyl-CoA.

• Après déduction de l’ATP consommé lors de l’activation, l’oxydation d’un acide gras C16 fournit 130 ATP au total.

Compléments

• Dans le bilan énergétique présenté, chaque NADH,H⁺ produit 3 ATP et chaque FADH₂ produit 2 ATP dans la chaîne respiratoire en présence d’oxygène.

• Dans le bilan présenté, chaque acétyl-CoA entrant dans le cycle de Krebs fournit 3 NADH,H⁺, 1 FADH₂ et 1 ATP, soit 12 ATP au total.

📌 Dans le bilan énergétique présenté, un acide gras C6 fournit 45 ATP, contre 38 ATP pour une molécule de glucose C6.

• Le stockage des lipides est compact parce qu’ils sont hydrophobes et stockés sans molécules d’eau, contrairement au glycogène qui est associé à de l’eau.

📖 5. Régulation de la bêta-oxydation

📝 Points essentiels

• Un déficit énergétique dirige l’acyl-CoA vers la β-oxydation mitochondriale, tandis qu’un excès énergétique favorise la synthèse cytoplasmique des triglycérides et des phospholipides.

• Une glycémie élevée favorise l’utilisation du glucose et stoppe la β-oxydation, tandis qu’une glycémie basse, notamment pendant le jeûne, favorise l’utilisation des acides gras et réserve le glucose aux globules rouges et au cerveau.

• La CPT1, qui contrôle l’entrée des acyl-CoA dans la mitochondrie, est inhibée par le malonyl-CoA ; une fois entrés, les acides gras subissent la β-oxydation.

💡 Astuce mémo

Glycémie élevée : glucose utilisé ; glycémie basse : acides gras mobilisés.

📖 6. Oxydation peroxysomale des acides gras

★ À maîtriser

📌 Les acides gras à plus de C22 sont d’abord dégradés dans les peroxysomes, puis leurs produits sont oxydés dans les mitochondries.

• La voie peroxysomale dégrade les acides gras jusqu’à C8, sans phosphorylation oxydative ni production d’ATP, et génère du H₂O₂ décomposé par la catalase.

Compléments

• 🔄 La voie peroxysomale comprend quatre étapes successives. :

  1. Oxydation avec production de H₂O₂ sans production nette de FADH₂
  2. Hydratation
  3. Déshydrogénation avec production de NADH,H⁺
  4. Thiolyse

• À chaque tour de la voie peroxysomale, l’acyl-CoA perd deux atomes de carbone jusqu’à atteindre C8, puis entre dans la mitochondrie.

💡 Astuce mémo

Oxydation, hydratation, déshydrogénation, thiolyse.

📖 7. Conditions et rôles des corps cétoniques

🔑 Notions clés & Définitions

• Cétogenèse : Synthèse hépatique de corps cétoniques, surtout entre les repas et pendant le jeûne lorsque le rapport insuline/glucagon est bas.

★ À maîtriser

• Les corps cétoniques sont l’acétoacétate, le β-hydroxybutyrate et l’acétone ; hydrosolubles, ils diffusent dans le sang, et leur hydrosolubilité permet au carburant de traverser la barrière hémato-encéphalique.

📌 En période de jeûne, l’oxaloacétate est mobilisé pour la néoglucogenèse hépatique, ce qui ralentit le cycle de Krebs et favorise l’accumulation d’acétyl-CoA issu de la β-oxydation.

Compléments

📌 Au sens chimique strict, l’acétoacétate et l’acétone sont des corps cétoniques, tandis que le β-hydroxybutyrate est un alcool classé parmi eux dans le métabolisme.

• La cétogenèse peut aussi utiliser l’acétyl-CoA issu du catabolisme des acides aminés cétoformateurs.

• La leucine et la lysine sont les deux acides aminés uniquement cétoformateurs.

📌 Dans le diabète de type 1, la carence en glucose intracellulaire peut conduire à la formation excessive de corps cétoniques, à une acidose et à une acido-cétose diabétique.

💡 Astuce mémo

OAA détourné vers la néoglucogenèse → acétyl-CoA excédentaire → corps cétoniques.

📖 8. Synthèse hépatique des corps cétoniques

📝 Points essentiels

• La cétogenèse commence par la condensation de deux acétyl-CoA en acétoacétyl-CoA, puis l’ajout d’un troisième acétyl-CoA conduit à l’acétoacétate après libération d’un acétyl-CoA.

📌 L’acétoacétate peut être décarboxylé en acétone ou être converti réversiblement en β-hydroxybutyrate par une déshydrogénase utilisant le NADH,H⁺.

💡 Astuce mémo

Deux acétyl-CoA, puis un troisième, puis acétoacétate.

📖 9. Utilisation extra-hépatique des corps cétoniques

★ À maîtriser

• Les tissus extra-hépatiques qui réalisent la cétolyse comprennent :
  • Le cerveau
  • Le cœur
  • Les muscles squelettiques
  • Le cortex rénal

📌 Pendant un jeûne court, les muscles utilisent d’abord les corps cétoniques ; pendant un jeûne prolongé, leur accumulation atteint un seuil permettant leur utilisation par le cerveau.

• 🔄 La cétolyse conduit à l’acétyl-CoA par les étapes suivantes. :
  1. Le β-hydroxybutyrate est oxydé en acétoacétate
  2. L’acétoacétate réagit avec le succinyl-CoA pour former de l’acétoacétyl-CoA et du succinate
  3. La thiolyse libère deux acétyl-CoA qui rejoignent le cycle de Krebs

Compléments

• L’acétone, volatile, est éliminée par expiration ou dans les urines ; l’haleine peut prendre une odeur caractéristique de pomme reinette lors d’une acido-cétose.

📖 10. Bilan énergétique de la cétogenèse

★ À maîtriser

• L’oxydation de l’acide palmitique couplée à la cétogenèse fournit 126 ATP, contre 130 ATP lorsque son oxydation complète est couplée au cycle de Krebs.

Compléments

• La cétogenèse ne consomme pas d’ATP, mais utilise le NADH,H⁺ produit par l’oxydation des acides gras pendant le jeûne.

• La cétolyse fournit de l’acétyl-CoA qui produit de l’ATP dans le cycle de Krebs des tissus extra-hépatiques.

📖 11. Régulation de la cétogenèse

★ À maîtriser

📌 Après un repas, l’insuline élevée inhibe la lipolyse, favorise la lipogenèse et augmente le malonyl-CoA, ce qui inhibe la β-oxydation et la cétogenèse.

📌 Pendant le jeûne, le glucagon élevé active la lipolyse et la β-oxydation, inhibe la lipogenèse et diminue le malonyl-CoA, ce qui favorise la cétogenèse.

Compléments

• L’adrénaline stimule la cétogenèse lors d’un effort musculaire afin de fournir du carburant sous forme d’ATP.

💡 Astuce mémo

Repas : insuline et malonyl-CoA élevés ; jeûne : glucagon élevé et malonyl-CoA bas.

📖 12. Synthèse et transfert des acides gras

★ À maîtriser

• Les tissus particulièrement concernés sont :

  • Le foie
  • Le tissu adipeux
  • La glande mammaire
  • Le rein
  • Les poumons
  • Le cerveau

• La lipogenèse transfère des unités acétyle vers le cytosol soit par le citrate, dans un sens, soit par le système carnitine, qui est bidirectionnel.

Compléments

📌 La β-oxydation n’est pas l’inverse de la lipogenèse, de même que la néoglucogenèse n’est pas l’inverse de la glycolyse.

• 🔄 Le transfert par le citrate se déroule ainsi. :

  1. L’acétyl-CoA se condense avec l’oxaloacétate en citrate
  2. Le citrate est transporté dans le cytosol
  3. Le citrate redonne de l’acétyl-CoA et de l’oxaloacétate

• Dans le transfert par la carnitine, l’acétyl-CoA se lie à la carnitine, puis l’acétylcarnitine est clivée dans le cytoplasme pour libérer l’acétyl-CoA.

💡 Astuce mémo

Le citrate transfère les acétyles vers le cytosol dans un sens ; la carnitine, dans les deux sens.

📖 13. Formation du malonyl-CoA

★ À maîtriser

• L’acétyl-CoA carboxylase produit du malonyl-CoA à partir d’acétyl-CoA, de CO₂ et d’ATP ; le malonyl-CoA contient trois atomes de carbone contre deux dans l’acétyle.

• L’acétyl-CoA carboxylase est l’enzyme limitante de la synthèse des acides gras et est activée par le citrate, inhibée par le palmitoyl-CoA et activée par l’insuline via déphosphorylation.

Compléments

• L’acide gras synthase est un complexe multienzymatique comportant sept activités enzymatiques et une protéine ACP qui présente l’acide gras en cours de synthèse aux enzymes.

📖 14. Cycle de synthèse des acides gras

★ À maîtriser

• À chaque tour de la synthèse des acides gras, l’acide gras synthase enchaîne une condensation, une réduction, une déshydratation et une seconde réduction.

• La synthèse atteint le palmitoyl-ACP en C16, ensuite converti en acide palmitique par une thioestérase.

Compléments

• La condensation entre l’acétyle et le malonyle libère du CO₂ et ajoute deux atomes de carbone à la chaîne en croissance.

• Les deux réductions consomment chacune une molécule de NADPH,H⁺ ; ce pouvoir réducteur provient de la voie des pentoses-phosphates ou de l’enzyme malique.

• La déshydratation forme une double liaison trans et constitue la seule étape de la synthèse qui inverse une étape de la β-oxydation.

📌 La synthèse des acides gras allonge la chaîne par son extrémité carboxylique, tandis que la β-oxydation la dégrade également par son extrémité carboxylique.

• Dans le réticulum endoplasmique, l’acide palmitique peut subir :
  • Des élongations
  • Des désaturations
  • Des estérifications

💡 Astuce mémo

Condensation, réduction, déshydratation, réduction.

📖 15. Régulation de la lipogenèse

★ À maîtriser

📌 La lipogenèse augmente en période de surplus énergétique, lorsque l’énergie excédentaire des glucides est stockée sous forme de triglycérides dans le tissu adipeux.

📌 L’acétyl-CoA carboxylase est active sous forme déphosphorylée ; l’insuline favorise sa déphosphorylation, tandis que le glucagon et l’adrénaline favorisent sa phosphorylation et l’inhibent.

Compléments

• Pour la synthèse des acides gras, l’acétyl-CoA provient de la glycolyse et le NADPH,H⁺ provient de la voie des pentoses-phosphates.

• L’insuline favorise la synthèse des acides gras en facilitant l’entrée du glucose dans les adipocytes et en accélérant la glycolyse.

📌 Le citrate active allostériquement l’acétyl-CoA carboxylase, tandis que le palmitoyl-CoA l’inhibe allostériquement.

💡 Astuce mémo

Insuline et citrate activent l’acétyl-CoA carboxylase ; glucagon, adrénaline et acétyl-CoA l’inhibent.