Fiche de révision : Cibles et pharmacovigilance

📋 Plan du Cours

1. Du récepteur à l’effet clinique
2. Familles de récepteurs et antagonisme
3. Disciplines pharmacologiques fondamentales
4. Définition et champ de la pharmacovigilance
5. Professionnels et autorités sanitaires
6. Déclaration par les patients
7. Surveillance des médicaments autorisés
8. Efficacité, danger et risque
9. Événement indésirable et imputabilité
10. Conduite devant un rash médicamenteux
11. Mécanismes des interactions médicamenteuses

📖 1. Du récepteur à l’effet clinique

★ À maîtriser

• Le récepteur bêta-1 adrénergique est un récepteur couplé à une protéine G situé principalement sur les cellules cardiaques et aussi sur les cellules juxtaglomérulaires du rein.

• Un bêta-bloquant, antagoniste compétitif du récepteur bêta-1, empêche l’adrénaline et la noradrénaline de s’y fixer, ce qui réduit l’activation de la protéine G, l’activité de l’adénylate cyclase et la production d’AMPc.

• Au niveau cardiaque, le blocage bêta-1 diminue la fréquence, la force de contraction, la conduction et l’excitabilité du cœur.

Compléments

• Au niveau rénal, le blocage bêta-1 diminue la sécrétion de rénine et freine ainsi le système rénine-angiotensine.

• Les bénéfices cliniques recherchés avec un bêta-bloquant comprennent la baisse de la pression artérielle et la diminution des besoins en oxygène du cœur.

• Les effets indésirables possibles des bêta-bloquants comprennent la bradycardie, les troubles de la conduction et l’hypotension.

• Parmi les effets indésirables évoqués en cardiologie figurent la bradycardie autour de 60/min, le bloc auriculo-ventriculaire visible à l’ECG, l’hypotension, la fatigue, les extrémités froides et les effets liés à l’arrêt brutal du médicament.

💡 Astuce mémo

Molécule → cellule → tissu → clinique

📖 2. Familles de récepteurs et antagonisme

🔑 Notions clés & Définitions

• Antagoniste : Diminue la probabilité de liaison du transmetteur ou de l’agoniste à son récepteur et réduit, voire supprime, son action.
• Récepteurs : Des protéines normalement activées par des transmetteurs ou par des hormones.

★ À maîtriser

• Les quatre grandes familles de récepteurs sont :

  • les récepteurs-canaux
  • les récepteurs couplés aux protéines G
  • les récepteurs à activité kinase
  • les récepteurs nucléaires intracellulaires

• Les récepteurs couplés aux protéines G répondent en secondes par activation d’une protéine G puis production de seconds messagers comme l’AMPc, l’IP3 ou le DAG ; le récepteur opioïde μ est un exemple activé par la morphine.

Compléments

• Les récepteurs-canaux répondent en millisecondes par l’ouverture d’un canal ionique intégré au récepteur ; le récepteur GABA-A est associé aux benzodiazépines.

• Les récepteurs à activité kinase répondent en minutes à heures par autophosphorylation puis cascade de phosphorylations ; le récepteur de l’insuline en est un exemple.

• Les récepteurs nucléaires intracellulaires répondent en heures à jours en régulant la transcription de gènes cibles ; le récepteur des glucocorticoïdes activé par la prednisolone en est un exemple.

• Dans l’antagonisme compétitif, l’antagoniste occupe le récepteur et empêche l’agoniste de s’y fixer.

• La naloxone antagonise les récepteurs opioïdes μ lors d’un surdosage en morphine et peut permettre au patient de se réveiller et de respirer normalement.

• Le flumazénil (Anexate®) antagonise les benzodiazépines telles que le Séresta® au niveau de leur site de liaison sur le récepteur GABA-A et peut réduire ou supprimer leur effet, sans supprimer l’effet propre du GABA.

📖 3. Disciplines pharmacologiques fondamentales

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacocinétique : Étudie le devenir des médicaments dans l’organisme au cours du temps, notamment l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination (ADME), et aide à déterminer la posologie, la dose, les modalités d’administration et la durée du traitement.
• Pharmacodynamie : Étudie l’action exercée par les médicaments sur l’organisme.
• Pharmacologie médicale : Étudie les interactions entre les médicaments et les tissus du corps humain.
• Toxicovigilance : Surveille et évalue les effets toxiques pour l’homme.

📝 Points essentiels

📌 La pharmacocinétique décrit ce que l’organisme fait au médicament, tandis que la pharmacodynamie décrit ce que le médicament fait à l’organisme.

📌 La toxicovigilance recense les intoxications aiguës ou chroniques par des médicaments ou d’autres toxiques, tandis que la pharmacovigilance surveille les effets indésirables liés à l’utilisation de médicaments, comme un hématome sous-dural après une prise d’aspirine.

💡 Astuce mémo

PK : l’organisme agit sur le médicament ; PD : le médicament agit sur l’organisme

📖 4. Définition et champ de la pharmacovigilance

🔑 Notions clés & Définitions

• Effet indésirable : Une réaction nocive et non voulue à un médicament ou à un produit de santé, survenant après sa prise.
• Pharmacovigilance : La surveillance permanente des effets indésirables des médicaments après leur mise sur le marché.

★ À maîtriser

• La pharmacovigilance vise à améliorer le rapport bénéfice/risque des médicaments en situation réelle de soins, au niveau individuel et au niveau collectif de la santé publique.

• Le champ de la pharmacovigilance inclut :

  • le surdosage
  • le mésusage
  • l’abus
  • les erreurs médicamenteuses
  • l’exposition professionnelle

Compléments

• La centralisation des informations de pharmacovigilance permet d’identifier des risques qui n’ont pas été détectés lors des essais cliniques.

• La pharmacovigilance couvre la surveillance, la prévention, l’évaluation et la gestion du risque d’effet indésirable associé aux médicaments, quelles que soient leurs conditions d’utilisation.

• En France, l’abus de substances relève de l’addictovigilance ; aux Antilles-Guyane, le cannabis est la drogue illicite la plus consommée, suivi du crack et de la cocaïne, principalement chez des personnes de moins de 40 ans.

📖 5. Professionnels et autorités sanitaires

★ À maîtriser

• En France, les professionnels de santé doivent déclarer au Centre régional de pharmacovigilance (CRPV) dont ils dépendent tout effet indésirable, en particulier les effets graves et les effets inattendus.

• Un effet indésirable est grave s’il entraîne :

  • le décès
  • la mise en jeu du pronostic vital
  • une hospitalisation ou sa prolongation
  • des séquelles ou une invalidité
  • une anomalie congénitale

• Les cas notifiés sont rassemblés à l’ANSM puis transmis au niveau européen à l’Agence européenne des médicaments (EMA), dans la base EudraVigilance.

📌 Si la gravité d’effets indésirables modifie le rapport bénéfice/risque d’un médicament, les autorités peuvent restreindre son usage, ajouter une contre-indication ou une précaution d’emploi, voire suspendre son autorisation de mise sur le marché.

Compléments

• Les effets inattendus, non mentionnés dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP), doivent être déclarés, y compris ceux liés au mésusage, à l’abus, à une erreur médicamenteuse entraînant un effet indésirable ou à une exposition professionnelle.

• Les professionnels peuvent déclarer un effet indésirable :

  • au CRPV dont ils dépendent
  • via la pharmacie centrale de l’hôpital
  • en ligne auprès de l’ANSM

• Les médicaments sous surveillance renforcée dans l’Union européenne portent un triangle noir inversé sur le RCP et sur la notice.

• Dans un protocole de recherche clinique, tout événement indésirable grave doit être notifié immédiatement, dans les 24 h, puis l’équipe décide de suspendre ou de poursuivre l’étude.

💡 Astuce mémo

Le professionnel déclare au CRPV, l’ANSM centralise, puis l’EMA recueille au niveau européen

📖 6. Déclaration par les patients

★ À maîtriser

• En Europe, les patients peuvent notifier eux-mêmes les effets indésirables.

• En France, patients et professionnels peuvent signaler les événements sanitaires indésirables sur signalement.social-sante.gouv.fr ; la déclaration est transmise au CRPV dont dépend le déclarant.

Compléments

• L’éducation thérapeutique comprend l’explication au patient des effets indésirables possibles et de la conduite à tenir s’ils surviennent, notamment à l’aide de la notice.

📖 7. Surveillance des médicaments autorisés

★ À maîtriser

• Le système de pharmacovigilance, utilisé par le titulaire de l’AMM et les États membres, surveille la sécurité des médicaments autorisés et repère toute modification de leur rapport bénéfice/risque.

Compléments

• Lorsqu’un médicament déjà en circulation semble provoquer de nombreuses maladies, les agences peuvent réévaluer le médicament et mener de nouvelles études.

💡 Astuce mémo

Des patients malades → nouvelles études et réévaluation du rapport bénéfice/risque

📖 8. Efficacité, danger et risque

🔑 Notions clés & Définitions

• Efficacité : Capacité d’un médicament à produire l’effet attendu dans des conditions idéales.
• Danger : Capacité intrinsèque d’un médicament à provoquer un effet nocif ou toxique, indépendamment du contexte et du patient.
• Risque : Probabilité que le danger se réalise dans une situation donnée et dépend du contexte clinique, de la dose, de la durée et de facteurs individuels, dont la génétique.

★ À maîtriser

• Le bénéfice réel d’un médicament dépend du contexte clinique, notamment des comorbidités, de l’observance, des autres médicaments et de l’âge.

• Chez l’adulte, la dose de paracétamol ne doit pas dépasser 4 g par jour, tandis que le seuil toxique chez l’enfant est atteint à partir de 150 mg/kg.

📌 Si la dose supposée de paracétamol ingérée dépasse 4 g, la N-acétylcystéine doit être débutée sans attendre le résultat de la paracétamolémie.

Compléments

• Le paracétamol est hépatotoxique à forte dose et peut entraîner une nécrose hépatique aiguë.

• Une intoxication aiguë de 16 g de paracétamol au lieu de 4 g peut provoquer une nécrose hépatique, puis une insuffisance hépatique et une encéphalopathie, avec un décès possible en moins de 5 jours sans intervention.

• La gravité d’une intoxication au paracétamol dépend de la dose supposée ingérée et de la présentation clinique, et non de la seule paracétamolémie.

• Chez un patient alcoolique chronique ou dénutri, une dose de 1 g de paracétamol peut suffire à provoquer une nécrose hépatique.

• 🔄 Au-delà du seuil thérapeutique, les effets toxiques des antipaludéens peuvent évoluer ainsi :

  1. Troubles digestifs
  2. Troubles neurosensoriels
  3. Coma
  4. Blocage du cœur pouvant aller jusqu’à l’arrêt cardiaque

💡 Astuce mémo

Danger intrinsèque ; risque dépendant du contexte

📖 9. Événement indésirable et imputabilité

🔑 Notions clés & Définitions

• Événement indésirable : Tout événement inhabituel ou nuisible survenant après la prise d’un médicament, qu’il soit lié ou non à celui-ci.
• Imputabilité : Estimation du lien de causalité pouvant exister entre la prise d’un médicament et la survenue d’un effet indésirable.
• Suspicion d’effet indésirable : Doute quant à l’existence d’un lien entre le médicament et l’événement.

★ À maîtriser

• La méthode française d’imputabilité utilise trois types de critères :
  • Chronologiques
  • Sémiologiques
  • Bibliographiques

Compléments

• La notification d’effets indésirables potentiels consiste à partager des informations sous forme de cas cliniques ou de demandes de renseignements.

• Le diagnostic différentiel d’un événement survenu après la prise d’un médicament recherche notamment une maladie préexistante ou un terrain sous-jacent.

• Les critères chronologiques d’imputabilité examinent le délai d’apparition de l’effet, sa disparition après l’arrêt du médicament et son évolution.

• Les critères sémiologiques d’imputabilité examinent les facteurs favorisants, les autres explications possibles et les examens complémentaires pouvant soutenir ou écarter le rôle du médicament.

• Les critères bibliographiques d’imputabilité portent sur les données de la littérature et sur le fait que l’effet ait déjà été décrit ou soit bien connu.

• Lorsque l’imputabilité ne suffit pas, des études pharmaco-épidémiologiques portant notamment sur l’incidence et la prévalence peuvent être nécessaires, mais elles sont plus longues et complexes.

📖 10. Conduite devant un rash médicamenteux

🔑 Notions clés & Définitions

• Rash cutané : Éruption temporaire de la peau, absente auparavant, pouvant prendre la forme de rougeurs, de boutons, de plaques ou de cloques.
• Pneumonie aiguë communautaire : Infection pulmonaire acquise en dehors de l’hôpital, avec admission du patient avant 48 h d’hospitalisation.

★ À maîtriser

• Après un rash apparu à la suite de la première prise d’un médicament jamais reçu auparavant, le professionnel doit suspecter un effet indésirable médicamenteux, notamment une réaction allergique ou un effet secondaire.

• Devant un effet indésirable suspecté, le professionnel doit suspecter le lien médicamenteux, arrêter le médicament, signaler l’événement au CRPV et le tracer dans le dossier du patient.

📌 L’hospitalisation d’un patient présentant un rash dépend de son évolution clinique.

Compléments

📌 Un rash généralisé accompagné de fièvre, d’une atteinte rénale ou de troubles de la coagulation conduit à hospitaliser le patient, parfois en réanimation.

📌 Un rash contrôlé par un antihistaminique, qui ne gratte plus et ne présente pas de critère de gravité selon l’avis dermatologique, peut permettre un retour à domicile avec traitement et suivi à distance.

💡 Astuce mémo

Suspecter, arrêter, signaler, tracer

📖 11. Mécanismes des interactions médicamenteuses

🔑 Notions clés & Définitions

• Interaction médicamenteuse : Survient lorsque plusieurs médicaments sont administrés à un même patient simultanément ou à des moments rapprochés et peut modifier l’effet thérapeutique ou la toxicité.

★ À maîtriser

📌 Une interaction pharmacocinétique modifie l’absorption, la distribution, le métabolisme ou l’élimination d’un autre médicament, tandis qu’une interaction pharmacodynamique modifie l’action sur une même cible ou un même système physiologique.

📌 Dans une interaction pharmacodynamique, la synergie additionne ou potentialise les effets, tandis que l’antagonisme diminue ou supprime l’effet.

Compléments

• Les inducteurs et les inhibiteurs enzymatiques sont des mécanismes d’interactions pharmacocinétiques.

• La naloxone antagonise la morphine en empêchant un agoniste de se fixer sur son récepteur.

• L’éducation thérapeutique comprend le fait d’interroger le patient sur l’ensemble des médicaments qu’il prend.

💡 Astuce mémo

Pharmacocinétique : le devenir change ; pharmacodynamique : l’effet change

📊 Tableaux de synthèse

Familles de récepteurs

Danger et risque