Fiche de révision : Cibles et récepteurs pharmacologiques

📋 Plan du Cours

1. Fondements de la pharmacodynamie
2. Niveaux et cibles d’action
3. Récepteurs-enzymes
4. Récepteurs-canaux ioniques
5. Récepteurs couplés aux protéines G
6. Modulation des RCPG
7. Récepteurs nucléaires
8. Enzymes, transporteurs et canaux
9. Cinétique des effets pharmacologiques

📖 1. Fondements de la pharmacodynamie

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacodynamie : Étude des effets sur les êtres vivants de toute molécule chimique d’origine naturelle ou synthétique.

★ À maîtriser

📌 L’effet d’un médicament résulte de son interaction avec un site d’action.

Compléments

• Les antiagrégants plaquettaires inhibent l’agrégation plaquettaire et diminuent ainsi le risque de thrombose.

💡 Astuce mémo

Interaction médicament–cible → effet cellulaire → réponse de l’organisme

📖 2. Niveaux et cibles d’action

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacologie cellulaire : La pharmacologie cellulaire vise à comprendre les mécanismes d’action des médicaments à l’échelon cellulaire et moléculaire.

★ À maîtriser

• Les médicaments peuvent agir sur des récepteurs, des canaux ioniques, des enzymes ou des transporteurs.

Compléments

• Les effets pharmacologiques peuvent être observés au niveau cellulaire, au niveau d’un organe comme la contraction d’une artère, ou au niveau de l’organisme comme la diminution de la pression artérielle.

💡 Astuce mémo

Molécule → cible → cellule → organe → organisme

📖 3. Récepteurs-enzymes

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur-enzyme : Protéine possédant une hélice transmembranaire et un domaine effecteur intracellulaire à activité enzymatique, souvent sous forme dimérisée.

★ À maîtriser

• Le domaine catalytique d’un récepteur-enzyme peut avoir une activité tyrosine-kinase, tyrosine-phosphatase, sérine/thréonine-kinase ou guanylyl-cyclase.

• 🔄 L’activation suit plusieurs étapes : liaison du ligand et changement de conformation, dimérisation ou activation du récepteur, rapprochement des domaines kinases, phosphorylation croisée ou autophosphorylation

• Un même récepteur peut activer plusieurs voies de signalisation, et la réponse dépend du type cellulaire, du ligand et de la durée de stimulation.

Compléments

• Les inhibiteurs de tyrosine-kinase peuvent réduire la prolifération et la survie des cellules tumorales.

💡 Astuce mémo

Liaison → dimérisation → phosphorylation → signalisation

📖 4. Récepteurs-canaux ioniques

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur-canal : Structure de canal ionique possédant un site de fixation extracellulaire pour un ou plusieurs ligands.

★ À maîtriser

• Les principaux récepteurs-canaux comprennent les récepteurs nicotiniques perméables au sodium, GABA-A et glycine perméables au chlorure, 5HT3 perméable au sodium, et glutamate perméable au sodium et au calcium.

Compléments

• Les récepteurs-canaux sont généralement constitués de quatre ou cinq sous-unités, chaque sous-unité étant une chaîne protéique à quatre domaines transmembranaires.

• Les benzodiazépines modulent pharmacologiquement les récepteurs GABA-A.

💡 Astuce mémo

Un cylindre membranaire pentamérique laissant passer des ions

📖 5. Récepteurs couplés aux protéines G

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur couplé aux protéines G : Récepteur transmembranaire dont la protéine G hétérotrimérique relaie le signal vers un canal ou une enzyme effectrice.

★ À maîtriser

• Les protéines G sont constituées de trois sous-unités différentes, α, β et γ, et la sous-unité α lie le GDP ou le GTP.

• Les grandes familles de sous-unités α sont :

  • Gsα
  • Gi/oα
  • Gq/11α
  • G12α

• Les protéines G peuvent agir sur des canaux ioniques ou sur des enzymes telles que l’adénylate-cyclase, la phospholipase C et la phospholipase A2.

Compléments

• Au niveau des fibres nociceptives, le récepteur CB1 inhibe les canaux calciques présynaptiques et ouvre des canaux potassiques Kir, ce qui diminue la libération de neurotransmetteurs excitateurs et l’excitabilité des fibres.

💡 Astuce mémo

RCPG → protéine G → effecteur → second messager → réponse

📖 6. Modulation des RCPG

🔑 Notions clés & Définitions

• Agoniste biaisé : Un agoniste biaisé privilégie certaines voies de signalisation d’un récepteur par rapport à d’autres.

★ À maîtriser

• Les inhibiteurs de phosphodiestérases prolongent ou amplifient certains signaux intracellulaires, et leurs conséquences dépendent de l’isoforme ciblée et de sa distribution tissulaire.

• Les antagonistes du récepteur AT1, comme le losartan, empêchent l’angiotensine II d’exercer ses effets vasoconstricteurs.

• Les modulateurs allostériques positifs ou négatifs peuvent modifier l’affinité du ligand orthostérique et l’efficacité de la réponse du récepteur.

Compléments

• Les PDE3, PDE4 et PDE5 sont les principales cibles cliniques actuelles, tandis que les PDE10 et PDE11 sont des cibles prometteuses en recherche neuropsychiatrique.

• Le roflumilast est utilisé dans la BPCO sévère en complément des bronchodilatateurs, et l’aprémilast dans plusieurs maladies inflammatoires.

• L’olicéridine, ou TRV130, est un agoniste biaisé du récepteur μ-opioïde utilisé comme analgésique intraveineux aux États-Unis depuis 2020.

💡 Astuce mémo

Orthostérique au site du ligand, allostérique sur un autre site

📖 7. Récepteurs nucléaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur nucléaire : Protéine qui se lie à la région promotrice des gènes et agit comme facteur de transcription en augmentant ou en réprimant leur transcription en ARN messager.

★ À maîtriser

📌 À des concentrations d’hormone 10 à 1000 fois inférieures à celles requises pour la transactivation, la transrépression de NF-κB et AP-1 favorise les effets anti-inflammatoires des glucocorticoïdes par rapport à leurs effets délétères.

Compléments

• Les ligands cités comprennent :

  • les hormones
  • les glucocorticoïdes
  • la vitamine D
  • les fibrates
  • les thiazolidinediones

• Les récepteurs nucléaires possèdent cinq régions communes impliquées notamment dans l’activation transcriptionnelle, la spécificité cellulaire et tissulaire, la liaison des cofacteurs, la liaison à l’ADN et la liaison du ligand.

💡 Astuce mémo

Ligand nucléaire → interaction avec l’ADN → modification transcriptionnelle

📖 8. Enzymes, transporteurs et canaux

★ À maîtriser

• Le méthotrexate agit sur l’enzyme DHFR et bloque la conversion de l’acide folique en tétrahydrofolate, ce qui perturbe la synthèse des bases nucléiques.

📌 Les médicaments peuvent inhiber ou augmenter le flux ionique d’un canal, de façon complète ou partielle, réversible ou irréversible, sur un canal anionique ou cationique.

Compléments

• Le furosémide, commercialisé sous le nom Lasilix®, exerce une action antihypertensive par déplétion sodée en ciblant un transporteur ou une pompe.

📖 9. Cinétique des effets pharmacologiques

📝 Points essentiels

• Une action directe sur un canal ionique produit un effet rapide de l’ordre de la milliseconde, une liaison à un récepteur produit un effet en quelques secondes, une activité enzymatique modifiée produit un effet en quelques minutes et une interaction nucléaire produit un effet en quelques heures.

💡 Astuce mémo

Canal : millisecondes → récepteur : secondes → enzyme : minutes → noyau : heures

📊 Tableaux de synthèse

Principaux types de récepteurs

Cibles moléculaires des médicaments