Fiche de révision : Conception et composants du médicament

📋 Plan du Cours

1. Définitions du médicament
2. Statuts des médicaments
3. Bioéquivalence et médicaments génériques
4. Rôles et propriétés des excipients
5. Types et effets notoires des excipients
6. Conditionnement du médicament
7. Conditionnement pharmaceutique
8. Classification et origine des matières premières
9. Développement pharmaceutique du médicament
10. Conception et autorisation du médicament
11. Qualité des matières premières et BPF

📖 1. Définitions du médicament

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacie galénique : Science et art de préparer, conserver et présenter les médicaments afin de choisir pour chaque principe actif la présentation la mieux adaptée au traitement d’une maladie déterminée.
• Médicament réglementaire : Un médicament est toute substance ou composition présentée comme curative ou préventive pour les maladies humaines ou animales, ou utilisable ou administrable chez l’homme ou l’animal pour diagnostiquer ou restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques par une action pharmacologique, immunologique ou métabolique (article L511 du CSP).

★ À maîtriser

📌 La définition réglementaire du médicament repose sur sa présentation ou sa fonction, tandis que la définition technologique prend en compte ses composants et son aspect physique.

Compléments

📌 Un produit susceptible de répondre à la fois à la définition du médicament et à celle d’une autre catégorie de produits, comme un complément alimentaire, est considéré comme un médicament.

• La définition technologique du médicament intègre les composants ou matières premières et l’aspect physique, notamment la forme galénique et le conditionnement.

💡 Astuce mémo

Présentation du produit ou fonction exercée : deux voies pour reconnaître un médicament

📖 2. Statuts des médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Préparation magistrale : Médicament préparé extemporanément selon une prescription médicale pour un patient donné et conformément aux BPP.
• Préparation hospitalière ou officinale : Une préparation hospitalière ou officinale est réalisée selon les indications de la Pharmacopée en l’absence de spécialité existante ou adaptée, pour un ou plusieurs malades, et doit être déclarée auprès de l’ANSM.
• Spécialité pharmaceutique : Une spécialité pharmaceutique est un médicament préparé à l’avance, présenté sous un conditionnement particulier et caractérisé par une dénomination spéciale (article L.511-1 du CSP).

📝 Points essentiels

• Une spécialité pharmaceutique est fabriquée en quantité industrielle selon les BPF et doit obtenir une AMM délivrée par l’autorité compétente, évaluée selon la qualité, l’efficacité et la sécurité.

📖 3. Bioéquivalence et médicaments génériques

🔑 Notions clés & Définitions

• Spécialité générique : Une spécialité générique a la même composition qualitative et quantitative en principe actif et la même forme pharmaceutique que la spécialité de référence, est administrée par la même voie et présente une bioéquivalence démontrée par des études appropriées de biodisponibilité.
• Bioéquivalence : La bioéquivalence correspond à l’équivalence des biodisponibilités et se démontre par des études in vivo chez l’homme, réalisées chez des sujets sains avec une méthode de dosage analytique validée pour sa limite de détection, sa spécificité et sa sensibilité.

📝 Points essentiels

• Une spécialité générique est une copie du princeps commercialisée après la levée du brevet d’invention et coûte moins cher, notamment parce qu’elle ne nécessite pas les mêmes frais de recherche.

• Une spécialité générique peut être identifiée par la DCI suivie du nom du laboratoire ou par un nom de fantaisie suivi de « Gé ».

📌 Un générique peut différer du princeps par ses excipients, notamment un excipient à effet notoire, et sa galénique n’est pas toujours exactement identique.

• Les études de bioéquivalence déterminent la quantité de substance active disponible et la vitesse de ce processus ; elles permettent par extension de conclure à une même efficacité thérapeutique.

📖 4. Rôles et propriétés des excipients

🔑 Notions clés & Définitions

• Excipient : Un excipient est une substance auxiliaire, véhicule ou adjuvant, inactive d’un point de vue thérapeutique, qui accompagne le principe actif et est indispensable à sa formulation.

★ À maîtriser

• Les excipients facilitent l’administration des principes actifs, améliorent leur efficacité et assurent leur stabilité et leur conservation jusqu’à la limite d’utilisation fixée.

• Les excipients peuvent modifier la libération et la vitesse de libération (V1, Q1), l’absorption et sa vitesse (V2, Q2), la concentration plasmatique et le temps de maintien de cette concentration.

Compléments

• Les constituants du médicament sont :
  • le principe actif
  • les excipients
  • la technologie
  • le conditionnement

📌 Le véhicule accompagne le principe actif jusqu’au site d’administration, d’absorption et parfois d’action, tandis que l’adjuvant l’aide et que l’auxiliaire contribue à son rôle.

• Les excipients peuvent influencer la fabrication et l’administration du médicament ainsi que le devenir et l’activité in vivo du principe actif.

• La formulation par excipient peut permettre une action locale ou systémique, ainsi qu’une action immédiate ou décalée, rapide ou prolongée.

• Les moyens de stabilisation cités sont : un pH adapté par des bases, des acides ou des tampons, la protection contre les microorganismes par des conservateurs, la protection contre l’oxydation par des antioxydants

• L’inertie d’un excipient concerne :

  • l’organisme
  • le principe actif
  • les autres excipients
  • le matériau de conditionnement

• L’inertie et les propriétés d’un excipient sont caractérisées par ses caractéristiques physicochimiques et technologiques.

💡 Astuce mémo

Les propriétés de l’excipient influencent la libération et l’absorption du principe actif

📖 5. Types et effets notoires des excipients

🔑 Notions clés & Définitions

• Excipient à effet notoire : Un excipient à effet notoire est un excipient dont la présence peut nécessiter des précautions d’emploi pour certaines catégories de patients, conformément au CSP.
• Fonctionnalité d’un excipient : La fonctionnalité d’un excipient dépend de ses propriétés physiques et chimiques et, parfois, de sa teneur en sous-produits ou en additifs améliorant la fonctionnalité visée (Pharmacopée européenne).

📝 Points essentiels

• Des variations des caractéristiques physiques des excipients peuvent modifier la performance de la forme pharmaceutique : une variation de taille des particules peut affecter l’uniformité de teneur, et un changement de fournisseur d’un excipient ou d’un lubrifiant peut affecter la dissolution ou la biodisponibilité. - Dansereau,R. ; peck, G.E., Drud Dev. Ind. Pharm, 1987

• La fonctionnalité d’un excipient s’évalue dans le contexte d’une formulation et d’un procédé de fabrication particuliers, souvent à l’aide de plusieurs méthodes analytiques (Pharmacopée européenne).

• Les caractéristiques liées à la fonctionnalité (FRC) peuvent faire l’objet d’une spécification de qualité propre au produit lorsqu’elles sont critiques pour la fabrication et la qualité du médicament ; leur connaissance peut faciliter le recours à la technologie analytique des procédés (PAT).

• Les excipients liquides simples hydrophiles comprennent l’eau purifiée et l’eau pour préparations injectables, les polyols tels que le propylène glycol et le glycérol, ainsi que les macrogols (PEG).

• Les excipients liquides simples lipophiles comprennent les huiles végétales, l’huile de vaseline et l’huile de silicone.

• Les excipients liquides composés comprennent les solutions homogènes, comme le mélange eau-éthanol et le sirop simple, ainsi que les dispersions.

• Les excipients semi-solides comprennent la vaseline, la lanoline, les macrogols, les gels et les émulsions épaisses.

• Les excipients solides comprennent les sucres tels que le lactose et le saccharose, les amidons, les celluloses, les gommes et les cires.

• Les excipients à effet notoire peuvent entraîner des phénomènes allergiques ou des intolérances et sont précisés sur les boîtes.

• L’acide benzoïque peut augmenter le risque de jaunisse chez le nouveau-né.

• L’éthanol peut être dangereux chez les personnes atteintes d’une maladie du foie, d’alcoolisme ou d’épilepsie, chez les femmes enceintes et chez les enfants de moins de 12 ans.

• Les sulfites peuvent provoquer des réactions allergiques et des bronchospasmes.

• L’huile d’arachide, le fructose et les colorants sont cités comme présentant des risques allergiques.

• Les monographies d’excipients incluent des FRC afin d’aider les fabricants à établir des spécifications fondées sur des méthodes analytiques standard et à approvisionner des excipients aux propriétés spécifiées ; les FRC de monographies spécifiques concernent les usages pour lesquels leur impact fonctionnel est connu.

📖 6. Conditionnement du médicament

📝 Points essentiels

📌 Le conditionnement primaire est en contact direct avec la forme médicamenteuse, comme un flacon, une ampoule en verre ou un blister, tandis que le conditionnement secondaire est l’emballage, comme un étui en carton.

💡 Astuce mémo

Primaire au contact direct ; secondaire autour de l’emballage

📖 7. Conditionnement pharmaceutique

★ À maîtriser

• Le conditionnement protège la forme médicamenteuse jusqu’à son utilisation, identifie et présente le médicament, facilite son emploi, permet la division de la forme et augmente la sécurité d’utilisation.

• Le conditionnement doit être d’une innocuité absolue, résister physiquement, être imperméable aux constituants du médicament, isoler celui-ci de l’air, de l’humidité et de la lumière, et être inerte vis-à-vis du contenu.

Compléments

• Les principaux matériaux de conditionnement sont : le verre, les matières plastiques, les élastomères, les métaux, les matériaux de revêtement comme les vernis, les complexes comme les films aluminium-polyéthylène

📖 8. Classification et origine des matières premières

★ À maîtriser

• Les matières premières médicamenteuses se classent selon trois critères :

  • selon leur fonction : principes actifs, excipients et matériaux de conditionnement
  • selon leur nature : substances chimiques définies, produits non définis et tissus animaux ou végétaux
  • selon leur origine : matières synthétiques, minérales ou biologiques

• Les principes actifs peuvent être :

  • d’origine végétale
  • d’origine animale
  • d’origine microbiologique et biotechnologique
  • d’origine synthétique

Compléments

• Les matières premières végétales comprennent les plantes entières ou parties de plantes utilisées en infusion, les préparations extractives obtenues par macération, infusion, décoction, digestion ou lixiviation (percolation), les tisanes, alcoolatures, teintures et extraits, les produits d’expression comme les sucs et les huiles, les essences, hydrolats et alcoolats, ainsi que les substances chimiques définies isolées à l’état pur.

• Les matières premières animales comprennent les organes, tissus et glandes desséchés puis pulvérisés ou sous forme liquide comme le sang et le sérum, les produits d’extraction comme l’extrait de foie, et les substances chimiques définies isolées comme les hormones et enzymes, notamment l’insuline et la trypsine.

• Les matières premières microbiologiques et biotechnologiques proviennent de microorganismes comme les champignons inférieurs, les bactéries et les virus, ou de cellules ; elles incluent les levures et ferments, les vaccins, les produits microbiens comme la pénicilline et la streptomycine, et les produits de cellules modifiées, notamment l’insuline humaine produite par une bactérie grâce au génie génétique.

• Les classes de principes actifs biotechnologiques citées sont : les hormones, les interférons, les interleukines, le facteur stimulant des cellules souches hématopoïétiques, l’érythropoïétine, les facteurs de coagulation, les anticorps monoclonaux, les vaccins recombinants

• Les matières premières minérales ont une utilisation ancienne et peu d’exemples sont cités : les sulfates de sodium et de magnésium comme purgatifs, le bicarbonate de sodium comme correcteur d’acidité gastrique, les sulfates de cuivre et de zinc comme antiseptiques, et le carbonate de lithium contre les troubles bipolaires.

• La majorité des principes actifs sont d’origine synthétique.

📖 9. Développement pharmaceutique du médicament

🔑 Notions clés & Définitions

• Pré-formulation : Caractérise les propriétés physiques, chimiques et mécaniques d’un nouveau principe actif afin de développer une forme stable, sûre et efficace.
• Formulation : Élabore la forme galénique en tenant compte des caractéristiques des matières premières et des opérations nécessaires à sa fabrication.

★ À maîtriser

• La pharmacie galénique intervient très tôt et tout au long du cycle de vie du médicament afin de valoriser et d’optimiser l’action des principes actifs par le choix rationnel des excipients, de la forme galénique, de méthodes de fabrication robustes et reproductibles, et par la proposition d’une galénique innovante pour une spécialité existante.

• Selon la Note for Guidance on Pharmaceutical development (EMEA/CHMP/167068/2004), le développement pharmaceutique vise à concevoir un produit de qualité et son procédé de fabrication afin de fournir de manière constante la performance prévue du produit.

Compléments

• Les lignes directrices ICH Q8, Q9 et Q10 portent respectivement sur le développement pharmaceutique, la gestion du risque qualité et le système qualité pharmaceutique ; elles abordent notamment l’espace de conception, la qualité par conception, la technologie analytique des procédés, les outils d’évaluation des risques, l’amélioration continue et la maîtrise des modifications.

• Le développement pharmaceutique sert à : justifier le type de forme pharmaceutique retenu, justifier la composition qualitative et quantitative du médicament, identifier les paramètres critiques de formulation et de procédé, définir les spécifications des paramètres critiques

📖 10. Conception et autorisation du médicament

★ À maîtriser

• La connaissance du principe actif porte sur ses propriétés physiques, notamment la solubilité et la taille, ses propriétés chimiques, notamment les incompatibilités et la stabilité à la température, à l’humidité, à l’oxygène et à la lumière, ainsi que son devenir dans l’organisme, le site d’activité thérapeutique et sa biodisponibilité.

• La formulation implique de choisir : la forme cristalline, les sels ou l’hydrate du principe actif, la voie d’administration, la forme galénique qui découle de la voie d’administration, les excipients, qui influencent la biodisponibilité, le procédé de fabrication et ses paramètres critiques, les articles de conditionnement

• Le dossier d’autorisation de mise sur le marché comprend quatre parties :

  • pharmaceutique (galénique et analytique)
  • toxicologique
  • pharmacologique
  • clinique

Compléments

• Le dossier pharmaceutique comprend : la composition qualitative et quantitative, la description du procédé de fabrication, les contrôles des matières premières et articles de conditionnement, les contrôles en cours de fabrication, les contrôles des produits finis, les conditions de conservation et le mode d’administration

💡 Astuce mémo

Connaître le PA → formuler → demander l’AMM

📖 11. Qualité des matières premières et BPF

🔑 Notions clés & Définitions

• Bonnes pratiques de fabrication : L’élément de l’assurance qualité qui garantit que les médicaments humains ou vétérinaires sont fabriqués et contrôlés de façon cohérente, selon des normes adaptées à leur emploi et requises par leur autorisation de mise sur le marché, conformément à la Directive 2003/94/CE et au Guide des Bonnes pratiques de fabrication.

★ À maîtriser

• La qualité pharmaceutique repose sur l’utilisation de matières premières conformes aux spécifications de la Pharmacopée lorsqu’elles existent, sur les contrôles à la réception, la mise en quarantaine et la libération, ainsi que sur le respect des bonnes pratiques de fabrication.

📌 Les BPF imposent à la fois une obligation de résultats, qui garantit la conformité du médicament à l’AMM, et une obligation de moyens, qui consiste à suivre les normes de fabrication et de contrôle définies de façon générale ou dans l’AMM du produit.

Compléments

• Les prescriptions des BPF concernent :

  • la validation du procédé
  • la formation du personnel
  • la disponibilité des moyens
  • la documentation complète et adaptée
  • les relevés systématiques
  • la constitution des dossiers de fabrication
  • la maîtrise de la distribution
  • le traitement des réclamations et rappels

• Les « 5M » maîtrisés par les BPF sont :

  • milieu
  • matériel
  • matière
  • main-d’œuvre
  • méthode

• Les neuf chapitres des BPF sont :

  • gestion de la qualité
  • personnel
  • locaux et matériel
  • documentation
  • production
  • contrôle de la qualité
  • sous-traitance
  • réclamations et rappels
  • auto-inspection

• Les BPF comportent quatorze lignes directrices particulières et une ligne directrice sur les produits stériles est citée en exemple, avec des lignes directrices concernant aussi les aérosols doseurs et les médicaments homéopathiques.