Le développement d’un médicament part de plus de 10000 molécules criblées, conduit à environ 100 molécules testées en préclinique, puis à 10 candidats en recherche clinique, pour aboutir à un seul médicament commercialisable après obtention de l’AMM.
La recherche et le développement d’un médicament durent généralement 10 à 20 ans et sont coûteux et encadrés administrativement, juridiquement et éthiquement.
Le développement d’un médicament comprend l’identification d’une cible pertinente, l’identification de molécules actives sur cette cible, puis la sélection d’une molécule ayant un profil compatible avec un développement ultérieur.
Cible → molécule active → candidat → médicament
★ À maîtriser
Compléments
Le récepteur GABA-A est un exemple de récepteur membranaire ciblé par le bromazépam, un anxiolytique.
Avant le développement, l’avant-projet évalue l’existence de médicaments efficaces dans la pathologie, la place disponible pour un nouveau médicament, les moyens techniques et le niveau de compétences nécessaires.
★ À maîtriser
Les molécules actives peuvent être d’origine chimique, animale, végétale, minérale, sanguine ou biotechnologique, avec respectivement le bromazépam, l’insuline, la digoxine, l’hydroxyde d’aluminium, l’albumine et les anticorps anti-cytokines comme exemples.
La digoxine, extraite de la digitale, inhibe la pompe Na+/K+-ATPase des cardiomyocytes, augmente le débit cardiaque et peut être utilisée dans l’insuffisance cardiaque.
En 1928, Alexander Fleming a observé qu’un champignon Penicillium notatum empêchait la croissance de bactéries, ce qui a conduit à la découverte de la pénicilline.
La modélisation moléculaire permet de cribler une chimiothèque selon les propriétés d’interaction avec une cible, en utilisant l’analogie où la cible est la serrure et le médicament la clé.
En 1999, le sildénafil a été commercialisé sous le nom de Viagra après la découverte de son effet pro-érectile lors d’essais destinés à un traitement cardiovasculaire.
Compléments
Observation ou cible connue → molécule active → effet thérapeutique
★ À maîtriser
La sélection des molécules actives comprend un screening primaire, un screening secondaire, puis la sélection du candidat-médicament.
Le screening primaire identifie et optimise les têtes de série et élimine les substances peu actives ou non sélectives de la cible.
📌 Le candidat-médicament sélectionné doit présenter une efficacité et une sélectivité suffisantes, une pharmacocinétique optimisée et une absence de toxicité.
Compléments
Screening primaire → screening secondaire → candidat
★ À maîtriser
Le dossier pharmacologique utilise des modèles in vivo et in vitro pour définir l’effet thérapeutique, établir les relations effet-dose et effet-temps, déterminer la CE50 ou DE50, préciser le mécanisme d’action et rechercher les interactions.
La pharmacologie de sécurité évalue les effets du médicament sur les fonctions vitales prioritaires et recherche les effets indésirables aux doses thérapeutiques envisagées.
Compléments
Efficacité : effet-dose et ADME ; sécurité : effets indésirables et fonctions vitales
L’étude de toxicité aiguë détermine notamment la dose maximale tolérée et la NOAEL, c’est-à-dire la dose la plus forte sans effet toxique observé, chez deux espèces de mammifères, habituellement la souris et le rat.
Les études de reprotoxicité comprennent:
Les études de carcinogénicité recherchent l’apparition de tumeurs chez des animaux traités pendant 24 à 30 mois, à faible, moyenne et forte doses, avec la voie d’administration prévue chez l’homme.
Les études d’immunotoxicité recherchent un effet immunosuppresseur ou une stimulation des processus immunitaires, notamment par l’étude de la réponse lymphocytaire et de la résistance aux infections bactériennes ou virales.
Aiguë → chronique → reproduction → génotoxicité → carcinogénicité → immunotoxicité
Étapes de sélection du candidat
| Étape | Objectif | Résultat |
|---|---|---|
| Screening primaire | Identifier et optimiser les têtes de série | Élimination des composés peu actifs ou non sélectifs |
| Screening secondaire | Évaluer les molécules sur des modèles élaborés | Molécules actives en nombre restreint |
| Sélection finale | Vérifier efficacité, sélectivité, pharmacocinétique et toxicité | Candidat présenté aux autorités de santé |
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