Fiche de révision : Développement du médicament

📋 Plan du Cours

1. Cadre réglementaire du médicament
2. Dossier analytique préclinique
3. Dossier toxicologique
4. Pharmacodynamie et pharmacocinétique
5. Passage du préclinique à l’humain
6. Phases cliniques initiales
7. Phase 4 et pharmacovigilance
8. AMM, brevet et génériques

📖 1. Cadre réglementaire du médicament

📝 Points essentiels

• Les agences du médicament, notamment l’ANSM, l’EMA et la FDA, contrôlent l’efficacité, la sécurité d’emploi et la qualité des médicaments.

• 🔄 Le développement suit plusieurs étapes:

  1. Recherche préclinique
  2. Essais cliniques chez l’être humain
  3. Demande d’AMM
  4. Commercialisation éventuelle
  5. Surveillance post-AMM

📖 2. Dossier analytique préclinique

🔑 Notions clés & Définitions

• Dossier analytique : Décrit la structure, les propriétés, la synthèse, le dosage et les méthodes de contrôle du principe actif.

★ À maîtriser

• Le coefficient de partage permet d’évaluer si le composé est plutôt lipophile ou hydrophile.

Compléments

• L’étude analytique recherche notamment:

  • Les isomères
  • Les caractères organoleptiques
  • La cristallinité
  • La granulométrie
  • Le polymorphisme
  • Le coefficient de partage

• Le dossier analytique définit les matières premières, met au point la synthèse et le dosage du principe actif, puis contrôle notamment sa pureté.

💡 Astuce mémo

Structure → synthèse → dosage → contrôle

📖 3. Dossier toxicologique

🔑 Notions clés & Définitions

• DL50 : Dose unique qui tue 50 % des souris auxquelles elle est administrée.

★ À maîtriser

• La DL10, qui correspond à la dose tuant 10 % des animaux, est également utilisée pour évaluer la toxicité aiguë.

📌 La toxicité subaiguë dure de 0 à 1 mois, la toxicité subchronique de 1 à 3 mois et la toxicité chronique plus de 3 mois.

• Les études évaluent notamment:
  • La mutagenèse
  • La cancérogenèse
  • L’immunotoxicité
  • La fertilité
  • L’embryotoxicité
  • La fœtotoxicité
  • La tératogenèse
  • La période périnatale

Compléments

• Le dossier toxicologique recherche notamment:

  • Une dégénérescence des fibres nerveuses
  • Une myocardite
  • Une insuffisance rénale
  • Une toxicité liée aux métabolites

• Les études toxicologiques sont généralement réalisées sur deux espèces animales : un rongeur et un non-rongeur.

💡 Astuce mémo

Aiguë → répétée → génétique → reproduction

📖 4. Pharmacodynamie et pharmacocinétique

★ À maîtriser

📌 La pharmacocinétique étudie le devenir du médicament dans l’organisme, tandis que la pharmacodynamie étudie les effets du médicament sur l’organisme.

• La pharmacocinétique préclinique étudie par quelles voies le médicament entre dans l’organisme animal et par quelles voies il en sort, ainsi que ses concentrations.

Compléments

• Le rat spontanément hypertendu développe une hypertension artérielle et ses complications, ce qui permet d’évaluer des médicaments antihypertenseurs.

• Le hamster syrien développe spontanément une insuffisance cardiaque utilisée comme modèle expérimental de l’insuffisance cardiaque humaine.

💡 Astuce mémo

Pharmacodynamie : ce que le médicament fait à l’organisme ; pharmacocinétique : ce que l’organisme fait au médicament

📖 5. Passage du préclinique à l’humain

📝 Points essentiels

• Le développement préclinique dure environ 2 à 4 ans et se termine par une décision go ou no go pour le passage chez l’être humain.

📌 Le passage à l’être humain nécessite de connaître la synthèse du médicament, de pouvoir le mesurer dans le sang et l’urine, d’avoir montré son activité animale et de pouvoir mesurer ses concentrations chez l’animal.

💡 Astuce mémo

Résultats précliniques favorables → décision go → essais humains

📖 6. Phases cliniques initiales

🔑 Notions clés & Définitions

• Phase 1 : Détermine la dose maximale tolérée et étudie la pharmacocinétique du médicament chez des volontaires sains.
• Phase 2 : Recherche chez les patients la dose minimale efficace et bien tolérée, en évaluant le rapport bénéfice-risque.
• Phase 3 : Appelée étude pivot, compare le médicament à un placebo ou à un médicament de référence dans de larges études avant la demande d’AMM.

★ À maîtriser

• 🔄 Le développement clinique comprend:

  1. La phase 1 chez des volontaires sains
  2. La phase 2 chez des patients
  3. La phase 3 en études pivots
  4. La phase 4 après l’AMM

• Les études de phase 3 sont:

  • Prospectives
  • Multicentriques
  • Randomisées
  • En double insu
  • Analysées en intention de traitement

Compléments

• En phase 1, les doses sont augmentées progressivement jusqu’à l’apparition éventuelle d’effets indésirables, et le médicament est mesuré dans le sang, les selles et les urines.

• En cancérologie, la phase 1 est réalisée chez des patients atteints de cancer plutôt que chez des volontaires sains en raison des effets délabrants possibles des traitements.

💡 Astuce mémo

Phase 1 : sain → phase 2 : patient → phase 3 : comparaison large

📖 7. Phase 4 et pharmacovigilance

🔑 Notions clés & Définitions

• Phase 4 : Suit l’AMM et évalue la sécurité d’emploi du médicament dans de grandes cohortes afin de détecter des effets indésirables graves ou très rares.

★ À maîtriser

• La pharmacovigilance, notamment par les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV), joue un rôle majeur pendant la phase 4.

Compléments

• La phase 4 recherche aussi de nouvelles interactions médicamenteuses et vérifie l’innocuité du médicament dans ses conditions réelles d’emploi.

• Des extensions d’indication concernent:

  • La colchicine en cardiologie
  • Le baclofène dans le sevrage alcoolique
  • Le sildénafil dans l’hypertension artérielle pulmonaire

💡 Astuce mémo

Commercialisation → observation en population → détection des effets rares

📖 8. AMM, brevet et génériques

★ À maîtriser

📌 L’autorisation de mise sur le marché est demandée après constitution des dossiers analytique, toxicologique, pharmacologique et clinique, et elle peut être accordée ou refusée par les agences compétentes.

• Le brevet du médicament est déposé très tôt et dure 20 ans, mais la période effective de commercialisation est réduite par la durée du développement.

📌 À l’expiration du brevet, toute autre entreprise industrielle peut copier le médicament et commercialiser un générique.

Compléments

• Une procédure centralisée européenne d’AMM est valable pour tous les États concernés.

• Le développement mondial d’un médicament dure environ 8 à 10 ans et coûte environ 1 milliard d’euros de dollars.

💡 Astuce mémo

Brevet → développement et AMM → commercialisation → générique après 20 ans

📊 Tableaux de synthèse

Phases du développement clinique