Fiche de révision : Formes galéniques et essais cliniques

📋 Plan du Cours

1. Évolution historique du médicament
2. Innovations thérapeutiques contemporaines
3. Cibles et découverte des médicaments
4. RCPG et signalisation cellulaire
5. RCPG et mécanismes pathologiques
6. Fonctionnement moderne des RCPG
7. Récepteurs ionotropes et pharmacologie
8. Récepteurs à activité enzymatique
9. Canaux HCN et potentiel cardiaque
10. Canaux VOC et familles ioniques
11. Pompes, transporteurs et enzymes
12. Pharmacométrie et pharmacocinétique
13. Résorption et biodisponibilité orale
14. Distribution tissulaire des médicaments
15. Élimination hépatique et métabolisme
16. Élimination rénale et voies galéniques
17. Voies d’administration particulières
18. Libération et protection du médicament

📖 1. Évolution historique du médicament

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacologie pré-clinique : Étude de la toxicité, de la carcinogénicité, de la mutagénicité et des effets sur la reproduction des substances sur du matériel vivant avant leur évaluation chez l’homme.
• Pharmacologie clinique : La pharmacologie clinique est l’évaluation scientifique des médicaments chez l’homme, comprenant les essais cliniques de phases I à IV, la pharmacovigilance et la pharmacoépidémiologie.

★ À maîtriser

📌 La période empirique s’étend de l’Antiquité au milieu du XIXe siècle et utilise les médicaments par observation, sans démonstration scientifique systématique de leur efficacité.

• Paracelse (1493-1541) a souligné l’ambiguïté du pharmakon et introduit la relation entre la dose et l’effet.

• Les extraits de pavot soulagent la douleur et traitent la dysenterie, les extraits d’écorce de saule soignent les rhumatismes et l’infusion de digitale pourpre renforce le cœur.

• La méthode expérimentale de Claude Bernard vérifie rationnellement des hypothèses afin de mettre en évidence les mécanismes d’action des médicaments.

• Dans l’expérience de Claude Bernard sur le curare, la paralysie apparaît lorsque le muscle et le nerf sont plongés ensemble dans la solution, ce qui localise l’action à la jonction neuromusculaire.

• En 1960, le thalidomide provoque plusieurs milliers de naissances d’enfants présentant des malformations congénitales, notamment une polydactylie ou une phocomélie, et entraîne une réforme de l’évaluation des médicaments.

Compléments

📌 Le pharmakon désigne une substance pouvant être à la fois un remède, un poison ou un venin, tandis que le pharmakos est la victime expiatoire mise à mort dans la Grèce antique.

• L’expérience attribuée à Basile Valentin consistait à administrer de la stibine à certains frères bénédictins et pas à d’autres afin de comparer les effets, ce qui aurait conduit à l’identification de l’antimoine.

💡 Astuce mémo

Empirisme → physiologie → réglementation → individualisation

📖 2. Innovations thérapeutiques contemporaines

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacogénétique : Analyse des effets des médicaments selon le polymorphisme du génome afin d’adapter le choix du médicament et sa dose et de prédire certains risques médicamenteux.
• Biomédicament : Médicament dont la substance est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite.
• Vectorisation : Modification de la forme galénique d’un médicament pour le rapprocher de sa cible et/ou diminuer ses effets indésirables.
• Produit cellulaire thérapeutique : Un produit cellulaire à finalité thérapeutique est constitué de cellules humaines utilisées à des fins thérapeutiques, autologues lorsque donneur et receveur sont la même personne, ou allogéniques lorsqu’ils sont différents.

★ À maîtriser

• Pour les antagonistes de la vitamine K, la dose est normale chez les individus G/G, réduite de 28 % chez les individus G/A et réduite de 56 % chez les individus A/A au locus 1639 du promoteur de VKORC1.

• La réponse à la codéine varie selon le phénotype:

  • Métaboliseurs lents : résistance au médicament
  • Métaboliseurs rapides : réponse normale
  • Métaboliseurs ultrarapides : risque accru d’effets indésirables et de dépression respiratoire

Compléments

• En 2017, le paracétamol est le médicament le plus vendu dans le monde et l’aspirine est le deuxième médicament le plus vendu dans le monde.

💡 Astuce mémo

Polymorphisme génétique → adaptation de la dose et de la réponse

📖 3. Cibles et découverte des médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Cible pharmacologique : Interface ou intermédiaire entre le principe actif et l’effet pharmacologique.
• Pharmacophore : Partie pharmacologiquement active d’une molécule responsable des liaisons avec la cible.

📝 Points essentiels

📌 Les cibles non spécifiques agissent sans cible moléculaire cellulaire précise, comme le bicarbonate de sodium qui neutralise l’acidité gastrique ou les polyéthylènes glycols qui attirent l’eau par osmose.

• Les principales cibles spécifiques sont:

  • Les récepteurs membranaires
  • Les enzymes
  • Les canaux ioniques, pompes et transporteurs
  • L’ADN
  • Les champignons
  • Les virus
  • Les bactéries
  • Les parasites

• Un médicament possède généralement une cible majoritaire responsable de sa propriété principale et plusieurs cibles annexes responsables d’effets latéraux, appelés effets off target.

• Un ligand orthostérique se fixe sur le site du médiateur endogène et lui fait concurrence, tandis qu’un ligand allostérique se fixe sur un autre site et module la réponse sans compétition directe.

• La sélectivité désigne l’interaction préférentielle avec un sous-type d’une cible et disparaît à fortes doses, comme les coxibs qui inhibent majoritairement la COX2 contrairement à l’aspirine et à l’ibuprofène qui inhibent COX1 et COX2.

• Le screening primaire identifie environ 1000 molécules actives sur la cible, le screening secondaire conserve 3 à 4 molécules après des tests pharmacologiques, puis la sélection choisit le candidat médicament destiné au développement.

💡 Astuce mémo

Cible spécifique ≠ cible non spécifique ; cible endogène ≠ cible exogène

📖 4. RCPG et signalisation cellulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• RCPG : Récepteur membranaire possédant sept domaines transmembranaires.

★ À maîtriser

• Le génome humain contient environ 1000 séquences codant pour des RCPG, qui représentent environ 30 % des cibles pharmacologiques connues et 35 à 40 % des médicaments commercialisés.

• Les sous-unités Gαs stimulent l’adénylyl cyclase et augmentent l’AMPc, Gαi/o inhibe l’adénylyl cyclase, Gαq/11 stimule la phospholipase C et Gα12/13 agit sur divers effecteurs dont la voie des MAP kinases.

• L’activation classique d’un RCPG entraîne la fixation du ligand, le remplacement du GDP par du GTP sur la sous-unité α, la dissociation de la sous-unité α-GTP du complexe βγ, la transduction du signal, puis l’hydrolyse du GTP en GDP et la réassociation des sous-unités.

• 🔄 La désensibilisation du RCPG suit plusieurs étapes:

  1. Phosphorylation du récepteur par une kinase GRK
  2. Fixation de la β-arrestine
  3. Diminution de la sensibilité au signal
  4. Internalisation dans un puits de clathrine
  5. Recyclage du récepteur ou dégradation

Compléments

📌 Les RCPG de classe A possèdent une extrémité N-terminale courte, ceux de classe B une extrémité N-terminale développée et ceux de classe C une extrémité N-terminale très longue.

💡 Astuce mémo

Ligand → GDP remplacé par GTP → dissociation → signal → hydrolyse du GTP

📖 5. RCPG et mécanismes pathologiques

★ À maîtriser

📌 Une mutation inactivante d’un RCPG empêche toute réponse cellulaire au ligand, quelle que soit sa concentration, tandis qu’une mutation activante rend le récepteur constitutivement actif même en l’absence de ligand.

• Le diabète néphrogène insipide est dû dans 90 % des cas à une mutation inactivante du récepteur V2 de la vasopressine et s’accompagne d’un syndrome polyuro-polydipsique.

• Le récepteur CCR5 muté est retenu dans l’appareil de Golgi au lieu d’être exprimé à la membrane plasmique, ce qui protège ses porteurs du VIH utilisant CCR5 comme porte d’entrée.

• La désensibilisation d’un RCPG survient lorsque son activation prolongée entraîne sa phosphorylation par la GRK, son passage par la β-arrestine puis son internalisation et son recyclage ou sa dégradation.

📌 La downrégulation diminue le nombre et la sensibilité des RCPG lors d’une concentration chronique élevée de médiateur, tandis que l’up-régulation augmente leur nombre et leur sensibilité lorsque le médiateur est insuffisant.

Compléments

• Une mutation activatrice du récepteur de la thyrotropine entraîne un adénome thyroïdien et une hyperthyroïdie, tandis qu’une mutation activatrice du récepteur de la LH entraîne une puberté précoce chez la petite fille.

💡 Astuce mémo

Mutation ou sollicitation chronique → réponse cellulaire anormale

📖 6. Fonctionnement moderne des RCPG

📝 Points essentiels

📌 Dans la vision classique, un RCPG monomérique est inactif sans ligand et actif avec ligand, alors que la vision moderne reconnaît des dimères ou oligomères, une activité constitutive et des précouplages avec les protéines G.

• Le récepteur GABA-B est un hétérodimère obligatoire dans lequel GBR1 lie le GABA et GBR2 recrute la protéine G et relaie le signal intracellulaire.

📌 Un agoniste plein possède une activité intrinsèque de 1, un agoniste partiel une activité comprise entre 0 et 1, et un antagoniste neutre une activité égale à 0.

📌 Un agoniste inverse diminue l’activité constitutive d’un RCPG, avec une activité intrinsèque comprise entre −1 et 0, alors qu’un antagoniste neutre ne modifie pas cette activité.

• L’association du récepteur CGRP-R à RAMP1 permet la réponse au CGRP, tandis que son association à RAMP2 ou RAMP3 permet la réponse à l’adrénoméduline.

• Un agoniste biaisé active préférentiellement une voie de signalisation, comme la voie Gi ou la voie de la β-arrestine, au lieu d’activer toutes les voies du récepteur.

💡 Astuce mémo

Vision classique monomère « on/off » versus vision moderne modulée

📖 7. Récepteurs ionotropes et pharmacologie

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteurs ionotropes : Récepteurs chimio-dépendants formant des hétéropentamères de la superfamille Cys-loop, dont le pore central permet le transport ionique non dépendant de l’ATP après liaison du ligand.

★ À maîtriser

• L’activation du récepteur GABA-A ouvre un canal au chlore, provoque une hyperpolarisation et inhibe le neurone, tandis que son inhibition favorise la dépolarisation et les convulsions.

• Les benzodiazépines sont des modulateurs allostériques positifs du récepteur GABA-A produisant des effets anxiolytiques, hypnotiques et antiépileptiques, mais aussi une dépendance et une amnésie à court terme.

• Les récepteurs 5HT3 sont les seuls récepteurs canaux de la sérotonine et leur activation entraîne une entrée de sodium responsable de nausées et de vomissements.

Compléments

• La myasthénie est causée dans 70 à 90 % des cas par des auto-anticorps dirigés contre les récepteurs nicotiniques de la plaque motrice.

💡 Astuce mémo

Orthostérique en compétition, allostérique en modulation

📖 8. Récepteurs à activité enzymatique

★ À maîtriser

• La liaison d’un ligand à un récepteur à activité tyrosine kinase provoque sa dimérisation, l’activation de la tyrosine kinase intracellulaire, la phosphorylation de protéines et une cascade modulant la transcription des gènes.

• Le VEGF est sécrété lors d’hypoxie et stimule l’angiogenèse, tandis que le bevacizumab piège le VEGF et que le sunitinib et le sorafénib inhibent l’activité tyrosine kinase de son récepteur.

• Une glycémie à jeun supérieure à 1,26 g/L, soit 6,1 mmoles/L, caractérise le diabète sucré.

• Dans la voie JAK-STAT, la liaison du ligand dimérise les récepteurs, active JAK, permet la phosphorylation et la dimérisation de STAT, puis entraîne sa migration nucléaire et la régulation de la transcription.

Compléments

• L’EPO est sécrétée par le rein lors d’hypoxie et stimule la production de globules rouges dans la moelle osseuse, mais son usage dopant augmente l’hématocrite, la viscosité sanguine et le risque de thrombose.

• La liaison du TNF à son récepteur entraîne sa trimérisation, le recrutement de TRADD, TRAF2 et RIP, puis l’activation d’IKK et de NF-κB, ce qui induit l’inflammation et l’apoptose.

💡 Astuce mémo

Ligand → dimérisation → phosphorylation → transcription

📖 9. Canaux HCN et potentiel cardiaque

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteurs HCN : s’activent lors de l’hyperpolarisation des cellules du tissu nodal en présence de nucléotides cycliques et permettent le passage de Na⁺ et K⁺ pendant la phase 4.

★ À maîtriser

• Le potentiel d’action cardiaque comprend une phase 1 de fermeture des canaux sodiques, une phase 2 d’ouverture des canaux calciques VOC de type L, une phase 3 de repolarisation par sortie de K⁺ et une phase 4 de repos du cardiomyocyte ou de dépolarisation lente dans le tissu nodal.

• Dans le tissu nodal, le canal HCN intervient après l’hyperpolarisation à – 60 mV et la dépolarisation progressive atteint le seuil de déclenchement du potentiel d’action à – 30 mV.

Compléments

📌 L’ivabradine diminue l’ouverture des canaux IF, ce qui allonge et réduit la pente de dépolarisation spontanée et ralentit la fréquence des contractions cardiaques.

💡 Astuce mémo

Phases 1–4 : fermeture, calcium, potassium, repos ou dépolarisation lente

📖 10. Canaux VOC et familles ioniques

🔑 Notions clés & Définitions

• Voltage-operated channel : une structure transmembranaire dont la modification conformationnelle, déclenchée par le potentiel membranaire, ouvre transitoirement un pore sélectif à un ion selon son gradient de concentration, sans consommation d’énergie.

★ À maîtriser

• Un ouvreur de canal se lie à la forme ouverte et la stabilise, tandis qu’un inhibiteur se lie à la forme fermée et la stabilise sans modifier respectivement la probabilité d’ouverture ou de fermeture.

• Les canaux calciques de type L s’ouvrent lentement et restent longtemps ouverts dans les cellules musculaires et le tissu nodal, tandis que les canaux de type T sont transitoires et participent à l’automatisme cardiaque du tissu nodal.

• Le vérapamil bloque l’entrée de Ca²⁺ dans le tissu nodal, diminue la force de contraction et ralentit la fréquence cardiaque, tandis que les dihydropyridines provoquent surtout une vasodilatation périphérique et peuvent entraîner un œdème des membres inférieurs.

• L’inhibition des canaux potassiques hERG ralentit la repolarisation cardiaque, allonge l’espace QT et augmente le risque de torsade de pointe.

Compléments

• Le canal CFTR permet la sortie du chlore cellulaire et sa mutation peut provoquer la mucoviscidose, caractérisée notamment par des sécrétions bronchiques et hépatiques épaisses.

💡 Astuce mémo

Vérapamil au cœur, dihydropyridines aux vaisseaux

📖 11. Pompes, transporteurs et enzymes

🔑 Notions clés & Définitions

• Pompe à protons : sécrète de l’acide chlorhydrique dans la lumière de l’estomac afin d’obtenir un pH compris entre 1 et 2.
• Enzyme : une macromolécule protéique qui catalyse une réaction biologique en abaissant son énergie d’activation sans modifier les produits et sans être consommée.

★ À maîtriser

📌 Un inhibiteur orthostérique compétitif occupe le site catalytique à la place du substrat, tandis qu’un inhibiteur allostérique se fixe sur un autre site et modifie la conformation de l’enzyme.

• Les cytochromes P450 transforment principalement dans le foie les xénobiotiques en produits plus hydrosolubles, plus facilement éliminés par le rein ou le foie.

Compléments

• Les inhibiteurs de la pompe à protons, notamment l’oméprazole et le pantoprazole, bloquent la sécrétion gastrique acide.

• L’induction du CYP3A4/3A5 par les antiépileptiques ou la rifampicine peut favoriser le rejet d’une greffe, tandis que son inhibition par les macrolides ou le jus de pamplemousse peut provoquer une intoxication par accumulation d’immunosuppresseurs.

• La lévodopa est un promédicament transformé par décarboxylation en dopamine, tandis que la codéine est transformée par le CYP2D6 en morphine plus puissante.

💡 Astuce mémo

Blocage ou induction enzymatique → modification de l’effet du médicament

📖 12. Pharmacométrie et pharmacocinétique

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacocinétique : étudie le devenir du médicament dans l’organisme en analysant l’évolution de ses concentrations plasmatiques ou urinaires au cours du temps.

★ À maîtriser

📌 La pharmacodynamie décrit qualitativement les effets d’un médicament, tandis que la pharmacométrie les caractérise quantitativement afin d’établir la relation concentration-effet et l’intervalle thérapeutique.

• Une expérience de saturation à l’équilibre mesure la liaison totale et la liaison non spécifique afin de calculer la liaison spécifique par soustraction.

• La constante de dissociation $K_D$ est la concentration en ligand qui occupe 50 % des récepteurs.

📐 Formule — La puissance d’un médicament augmente lorsque sa concentration efficace 50 diminue, selon $pCE_{50}=-\log[CE_{50}]$.

📌 Un antagoniste compétitif peut être surmonté par une augmentation de la concentration d’agoniste, tandis qu’un antagoniste non compétitif reste insurmontable.

• Les quatre étapes ADME sont:
  • Absorption
  • Distribution
  • Métabolisme
  • Excrétion

Compléments

📐 Formule — La diffusion passive à travers une membrane suit la loi de Fick : $\frac{dQ}{dt}=K\times K_p\times\frac{S}{E}\times(D_1-D_2)$.

💡 Astuce mémo

ADME : absorption, distribution, métabolisme, excrétion

📖 13. Résorption et biodisponibilité orale

🔑 Notions clés & Définitions

• Effet de premier passage hépatique : Métabolisation ou élimination biliaire d’une partie du médicament résorbé avant son arrivée dans la circulation générale.

★ À maîtriser

📌 La diffusion passive traverse la bicouche lipidique sans dépense d’énergie, du milieu le plus concentré vers le moins concentré, tandis que le transport actif utilise un transporteur spécifique et consomme de l’énergie.

• La résorption médicamenteuse se fait majoritairement dans l’intestin grêle, dont la surface d’échange atteint environ 200 à 300 m² grâce aux villosités et aux microvillosités, tandis que la surface de l’estomac est d’environ 0,15 m².

• Le duodénum est le site privilégié de résorption des médicaments et présente un pH de 7 à 9, tandis que l’estomac présente un pH de 2 à 3.

📌 La diffusion passive est non spécifique, non saturable, sans dépense d’énergie et sans compétition entre molécules, tandis que le transport actif est saturable, énergivore et soumis à une compétition entre substrats.

📐 Formule — Selon la loi de Fick, la vitesse de diffusion vérifie $\frac{dQ}{dt}=K\times K_p\times\frac{S}{E}\times(I_1-I_C)$ et dépend notamment de la liposolubilité, de la surface d’échange, de l’épaisseur membranaire et du gradient de concentration.

📐 Formule — Le coefficient d’extraction hépatique vérifie $E_H=\frac{\text{quantité éliminée par le foie}}{\text{quantité arrivant au foie}}$ et sa valeur est comprise entre 0 et 1.

Compléments

• La lévodopa est résorbée par le transporteur LAT-1 des grands acides aminés neutres et doit être prise à jeun, car les acides aminés alimentaires entrent en compétition avec elle.

• L’effet de premier passage hépatique est évité par les voies parentérales, la voie percutanée ou transdermique et la voie perlinguale.

💡 Astuce mémo

Passage digestif → premier passage hépatique → biodisponibilité

📖 14. Distribution tissulaire des médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Biophase : Tissu où se trouvent les cibles du médicament, l’intensité de l’effet pharmacodynamique dépendant de sa concentration dans ce tissu.

★ À maîtriser

• La distribution est plus rapide et plus intense dans les organes les plus vascularisés, car leur débit sanguin tissulaire est plus élevé.

📌 La fraction libre d’un médicament peut diffuser à travers les espaces intercellulaires capillaires, tandis que la fraction liée aux protéines plasmatiques reste principalement dans le compartiment vasculaire.

📐 Formule — La fraction libre plasmatique vérifie $f_u=\frac{C_u}{C}=1-f_b$, où fu est la fraction libre et fb la fraction liée.

📌 La barrière hémato-encéphalique limite le passage aux médicaments suffisamment lipophiles ou utilisant un transporteur, tandis que la barrière placentaire est franchie par presque tous les médicaments.

Compléments

• La fraction libre est d’environ 100 % pour les aminosides et d’environ 1 % pour certains anticoagulants comme la warfarine et l’ibuprofène.

• La lévodopa franchit la barrière hémato-encéphalique grâce au transporteur LAT-1, tandis que l’imatinib y pénètre faiblement car il est refoulé par la P-glycoprotéine.

💡 Astuce mémo

Libre diffuse, liée reste en réserve

📖 15. Élimination hépatique et métabolisme

🔑 Notions clés & Définitions

• Métabolisme médicamenteux : Biotransformation enzymatique de la molécule mère en un métabolite, principalement dans les hépatocytes.
• Promédicament : Médicament dont le métabolite possède l’activité pharmacodynamique, comme l’énalapril transformé en énalaprilate actif.

★ À maîtriser

📌 L’élimination hépatique produit des métabolites et comprend la métabolisation ou la sécrétion biliaire, tandis que l’élimination rénale élimine principalement le médicament inchangé dans les urines.

📌 Les réactions de phase I introduisent ou dévoilent une fonction chimique, notamment par hydroxylation ou déméthylation, tandis que les réactions de phase II conjuguent le médicament ou son métabolite à un groupement endogène polaire.

• Les cytochromes P450 sont des hémoprotéines du réticulum endoplasmique, particulièrement exprimées dans les hépatocytes, et le CYP3A4 métabolise surtout des médicaments lipophiles.

📌 L’induction enzymatique augmente la synthèse ou l’activité des enzymes et accélère l’élimination des substrats, tandis que l’inhibition enzymatique ralentit leur métabolisme.

Compléments

📐 Formule — La clairance métabolique hépatique vérifie $Cl_H=E_H\times Q_H$, où le débit sanguin hépatique physiologique chez l’adulte est d’environ 1,5 L/min.

• Les principaux profils CYP2D6 sont:
  • Homozygotes sauvages (*1/*1) : environ 50 %, métaboliseurs rapides
  • Homozygotes mutés (*4/*4) : environ 10 %, métaboliseurs lents
  • Hétérozygotes (*1/*4) : environ 40 %, métaboliseurs intermédiaires

💡 Astuce mémo

Phase I → phase II → élimination

📖 16. Élimination rénale et voies galéniques

🔑 Notions clés & Définitions

• Voie transdermique : Permet au principe actif de traverser la peau à visée systémique sans subir de premier passage hépatique, généralement au moyen d’un patch ou d’un gel.

★ À maîtriser

📐 Formule — Le débit de filtration glomérulaire est proche de 120 mL/min chez l’adulte, et la clairance de filtration glomérulaire vérifie $Cl_{filtration}=f_u\times DFG$.

📌 La filtration glomérulaire fait passer les petits médicaments du plasma vers la pré-urine, la sécrétion tubulaire les fait passer du sang vers le filtrat par des transporteurs, et la réabsorption tubulaire les fait passer du filtrat vers le sang.

• Les transporteurs OAT sécrètent les médicaments acides faibles comme les pénicillines, les OCT sécrètent les bases faibles et les transporteurs ABC, dont la P-glycoprotéine, sécrètent notamment la digoxine.

📌 La réabsorption tubulaire concerne surtout les médicaments suffisamment lipophiles et non ionisés, et dépend de la lipophilie, du pH de la pré-urine et de la diurèse.

Compléments

• L’alcalinisation de la pré-urine par du bicarbonate transforme davantage le phénobarbital, acide faible, en forme ionisée et favorise ainsi son élimination rénale.

• Une solution injectable doit être:

  • Stérile
  • Apyrogène
  • Limpide
  • Isotonique
  • Iso-osmotique
  • À pH proche de la neutralité

• L’occlusion cutanée par un pansement étanche multiplie l’absorption du médicament par environ 10 à 100 fois.

💡 Astuce mémo

Filtrer → sécréter → réabsorber

📖 17. Voies d’administration particulières

🔑 Notions clés & Définitions

• Voie vaginale : Essentiellement utilisée à visée locale pour des traitements antiseptiques, antibiotiques, antiparasitaires, hormonaux et contraceptifs.

★ À maîtriser

• La voie rectale est une voie transmuqueuse avec un premier passage hépatique partiel, car environ 1/3 de la dose est drainé vers la veine porte par les veines hémorroïdaires supérieures.

• La voie rectale à visée locale n'entraîne pas d'absorption du principe actif par la muqueuse, contrairement à la voie rectale à visée systémique.

• La voie cutanée est à visée locale avec une absorption attendue comme nulle, tandis que la voie transcutanée est à visée systémique et évite le premier passage hépatique.

• L'occlusion cutanée par un pansement étanche peut multiplier l'absorption du principe actif par 10 à 100.

• La voie respiratoire permet une pénétration d'autant plus profonde dans l'arbre respiratoire que les particules administrées sont petites.

Compléments

• La voie rectale est surtout utilisée en cas de nausées ou vomissements importants et chez l'enfant, mais son absorption est très irrégulière et elle expose à un risque d'ulcération de la muqueuse rectale.

📌 La voie oculaire et la voie auriculaire sont exclusivement à visée locale, et les préparations oculaires doivent être stériles et inoffensives pour l'œil.

💡 Astuce mémo

Cutannée = locale ; transcutanée = systémique

📖 18. Libération et protection du médicament

🔑 Notions clés & Définitions

• Comprimé gastro-résistant : Possède une couche qui se dissout à pH neutre ou basique après la sortie de l'estomac, permettant une libération différée du principe actif.
• Essai clinique : Essai systématique d'un médicament chez l'homme, volontaire malade ou sain, destiné à évaluer ses effets favorables, ses effets indésirables, son devenir dans l'organisme, son efficacité et sa sécurité d'emploi.

📝 Points essentiels

📌 Un médicament à demi-vie courte nécessite des prises rapprochées pour maintenir sa concentration plasmatique thérapeutique, ce qui peut diminuer l'observance.

📌 Un comprimé à libération immédiate se délite en moins de 15 minutes, tandis qu'une libération prolongée augmente la durée de l'absorption digestive et réduit le nombre de prises.

• Les comprimés multicouches peuvent assurer une libération biphasique avec une dose de charge libérée immédiatement, suivie d'une dose d'entretien prolongée.

• Le développement préclinique commence après le dépôt du brevet et dure environ 5 ans avant la première administration chez l'homme.

• Le développement préclinique comprend trois types d'études:

  • Études pharmacodynamiques
  • Études pharmacocinétiques
  • Études de sécurité

• Les études pharmacocinétiques précliniques étudient l'absorption, la distribution, la métabolisation et l'excrétion du médicament, selon les quatre phases ADME, chez trois espèces animales différentes.

📌 Les études de toxicité aiguë utilisent une administration unique à différentes doses chez deux espèces de mammifères, avec un suivi d'au moins deux semaines.

📌 La première dose administrée à l'homme ne doit pas dépasser un dixième de la NOAEL déterminée lors des études de toxicité chronique.

• La règle des 3R comprend:
  • Remplacement
  • Réduction
  • Raffinement

📌 L'effet placebo est une modification physique et émotionnelle provoquée par l'administration d'un traitement inerte, tandis que l'effet nocebo correspond à ses effets négatifs.

• La comparabilité des groupes d'un essai clinique est obtenue par la randomisation lors de leur constitution et par l'insu pendant l'essai.

📌 Une différence statistiquement significative n'est pas nécessairement cliniquement pertinente, car un effet minime peut être statistiquement détectable sans être utile au patient.

• En France, la loi Jardé de 2012, complétée par un décret en 2016, distingue les recherches interventionnelles, les recherches interventionnelles à risques et contraintes minimes et les recherches non interventionnelles.

• L'ANSM est le guichet national unique pour les recherches portant sur le médicament, tandis que les comités de protection des personnes rendent un avis obligatoire sur la validité des recherches biomédicales.

💡 Astuce mémo

Libération prolongée → moins de prises → meilleure observance

📊 Tableaux de synthèse

Familles de protéines G

Classes de ligands des récepteurs canaux