Fiche de révision : HLA et alloréactivité en greffe

📋 Plan du Cours

1. Fondements de l’histocompatibilité
2. Découverte et rôle du système HLA
3. Organisation génétique du CMH
4. Polymorphisme et transmission HLA
5. Présentation antigénique HLA
6. Sources des allo-antigènes
7. Mécanismes de l’alloréactivité
8. Greffe de cellules souches hématopoïétiques
9. Choix du donneur et compatibilité

📖 1. Fondements de l’histocompatibilité

📝 Points essentiels

📌 Une transplantation syngénique concerne des individus au même patrimoine génétique, comme des jumeaux monozygotes, et n’entraîne aucune réaction immunitaire significative.

📌 L’alloréactivité correspond à la réaction dirigée contre des alloantigènes provenant d’un autre individu de la même espèce, tandis que la xénoréactivité vise des xénoantigènes provenant d’une autre espèce.

• Le premier obstacle immunologique majeur à une transplantation d’organe ou à une greffe de CSH est le polymorphisme des molécules HLA du donneur et du receveur.

💡 Astuce mémo

Syngénique = même patrimoine ; allogénique = alloantigènes ; xénogénique = xénoantigènes

📖 2. Découverte et rôle du système HLA

🔑 Notions clés & Définitions

• Complexe majeur d’histocompatibilité : Regroupe des molécules qui présentent des peptides aux lymphocytes T et participent à la compatibilité des tissus greffés.

★ À maîtriser

• Le HLA présente des fragments peptidiques issus de la dégradation d’antigènes endogènes ou de la capture d’antigènes exogènes dans la fente de ses molécules.

Compléments

• En 1952, Jean Dausset a observé le système complexe nommé HLA après avoir identifié une agglutination de globules blancs.

• Le HLA participe aussi à la régulation de la réponse immune et de l’inflammation, notamment par des gènes codant le TNF, les lymphotoxines et des protéines du complément.

💡 Astuce mémo

Polymorphisme HLA → incompatibilité → rejet du greffon

📖 3. Organisation génétique du CMH

★ À maîtriser

• Le complexe HLA est situé sur le bras court du chromosome 6 en 6p21.3 et couvre environ 7 Mb, soit 0,12 % du génome.

• La région HLA comprend trois ensembles:

  • une région de classe I avec HLA-A, HLA-B et HLA-C
  • une région de classe II avec DR, DQ et DP
  • une région intermédiaire contenant notamment des gènes du complément et du TNF

Compléments

• La région HLA contient environ 250 gènes et pseudo-gènes, dont environ 150 protéines et 70 protéines à fonctions immunes.

💡 Astuce mémo

Le chromosome 6 porte une région dense en gènes, organisée en trois zones

📖 4. Polymorphisme et transmission HLA

📝 Points essentiels

• HLA-B est le gène HLA le plus polymorphe connu chez l’homme, avec 4654 allèles identifiés dans les données citées du cours.

• Les neuf loci HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRA, HLA-DRB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DPA1 et HLA-DPB1 permettent théoriquement environ $5.10^{25}$ combinaisons alléliques.

• Les gènes HLA proches sont transmis en bloc sous forme d’haplotypes, et chaque enfant reçoit un haplotype paternel et un haplotype maternel.

• La transmission haplotypique donne environ une chance sur quatre qu’un frère ou une sœur soit géno-identique pour les gènes HLA, en l’absence de crossing-over.

📌 L’expression des allèles HLA est codominante : les allèles hérités des deux parents s’expriment de manière équivalente.

💡 Astuce mémo

Polymorphisme → haplotype → codominance → diversité familiale

📖 5. Présentation antigénique HLA

★ À maîtriser

📌 Les molécules HLA de classe I comportent une chaîne alpha polymorphe associée à une bêta-2-microglobuline non polymorphe, tandis que les molécules de classe II comportent une chaîne alpha et une chaîne bêta toutes deux polymorphes.

📌 Les molécules HLA de classe I présentent des peptides de 8 à 10 acides aminés aux lymphocytes T CD8+, tandis que les molécules de classe II présentent des peptides de 15 à 20 acides aminés aux lymphocytes T CD4+.

• Le polymorphisme HLA est principalement localisé dans les régions de contact avec le peptide, notamment les domaines alpha 1 et alpha 2 de la classe I et les domaines alpha 1 et bêta 1 de la classe II.

Compléments

• Le sillon de liaison peptidique des molécules HLA de classe I est fermé à ses extrémités, tandis que celui des molécules de classe II est ouvert.

💡 Astuce mémo

Classe I : peptide court, sillon fermé, CD8 ; classe II : peptide long, sillon ouvert, CD4

📖 6. Sources des allo-antigènes

🔑 Notions clés & Définitions

• Antigènes mineurs d’histocompatibilité : Peptides issus de protéines intracellulaires polymorphes qui ne sont pas des molécules HLA.

★ À maîtriser

• Les allo-incompatibilités HLA peuvent survenir pendant la grossesse, les transplantations d’organes et les transfusions plaquettaires ou de concentrés globulaires contenant des leucocytes résiduels.

📌 Les anticorps naturels dirigés contre les antigènes ABO endothéliaux peuvent provoquer un rejet hyperaigu lors d’une transplantation d’organe.

Compléments

• Les antigènes mineurs peuvent avoir une expression ubiquitaire, comme HA-3 et HA-8, ou une expression tissulaire restreinte, comme HA-1 et HA-2 dans les tissus hématopoïétiques.

💡 Astuce mémo

HLA majeurs, ABO immédiats, antigènes mineurs secondaires

📖 7. Mécanismes de l’alloréactivité

🔑 Notions clés & Définitions

• Alloréactivité : Stimulation de lymphocytes T par des molécules HLA de classe I ou II allogéniques.

📝 Points essentiels

📌 Dans l’alloréactivité directe, les lymphocytes T du receveur reconnaissent les molécules HLA intactes du donneur portées par les cellules présentatrices du greffon.

• La fréquence des lymphocytes T alloréactifs dans l’alloréactivité directe est estimée entre 1 et 10 % du répertoire des lymphocytes T, soit une réponse 100 à 1000 fois supérieure à celle dirigée contre un peptide microbien.

📌 Dans l’alloréactivité indirecte, les protéines du donneur sont internalisées puis présentées par les cellules dendritiques du receveur via le HLA de classe I par présentation croisée ou via le HLA de classe II par apprêtement traditionnel.

💡 Astuce mémo

Directe : HLA donneur intact ; indirecte : peptide donneur présenté par le receveur

📖 8. Greffe de cellules souches hématopoïétiques

📝 Points essentiels

• La greffe de CSH est utilisée notamment dans les hémopathies malignes, les déficits immunitaires sévères et certaines maladies héréditaires de l’hématopoïèse.

• Les greffons de CSH peuvent provenir de la moelle osseuse, de cellules souches périphériques mobilisées par le G-CSF ou du sang placentaire du cordon ombilical.

• La greffe de CSH remplace le système hématopoïétique du malade par celui d’un volontaire sain après perfusion de cellules souches capables de reconstituer un système hématopoïétique complet.

📌 Le conditionnement, standard ou atténué, vise à détruire un maximum de cellules malignes et à réduire le rejet du greffon par les lymphocytes T du receveur, appelé effet HvG.

• La greffe de CSH apporte des lymphocytes T et NK responsables d’effets GvI anti-infectieux et GvL anti-leucémiques, mais pouvant aussi provoquer une réaction GvH.

💡 Astuce mémo

Conditionnement → greffe → GvI/GvL, avec risque de GvH

📖 9. Choix du donneur et compatibilité

★ À maîtriser

• Un donneur 10/10 possède des molécules HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1 et HLA-DQB1 identiques à celles du receveur, tandis qu’un donneur 12/12 est aussi identique pour HLA-DPB1.

• La recherche d’un donneur commence par le typage HLA de la fratrie pour rechercher un donneur géno-identique, puis se poursuit dans les fichiers internationaux de donneurs volontaires de moelle osseuse.

• Le donneur géno-identique est recherché dans la fratrie car la transmission haplotypique donne une chance sur quatre d’avoir un frère ou une sœur identique pour les gènes HLA.

📌 Les anticorps anti-HLA du receveur peuvent favoriser le rejet du greffon, tandis que ceux du donneur peuvent contribuer au risque de réaction du greffon contre l’hôte.

Compléments

• Si plusieurs donneurs 10/10 sont disponibles, la sélection tient compte notamment de l’âge, avec une préférence pour un donneur de moins de 40 ans, du sexe et du statut CMV.

💡 Astuce mémo

Fratrie → fichiers internationaux → comparaison HLA → sélection selon âge, CMV et anticorps

📊 Tableaux de synthèse

Comparaison des voies d’alloréactivité