📌 Tout immunogène est antigénique, mais un antigène n’est pas nécessairement immunogène, comme dans le cas des haptènes, qui sont des antigènes de très petite masse moléculaire.
Reconnaissance ≠ déclenchement : antigénique, mais pas toujours immunogène.
★ À maîtriser
📌 Les protéines exogènes non humaines peuvent déclencher rapidement, dès un premier contact, une réponse immune médiée par les lymphocytes T et la production d’anticorps neutralisants contre la protéine étrangère.
Compléments
Dans les deux types de réponse, l’activation des cellules B et la sécrétion d’anticorps sont responsables de l’immunogénicité.
La perte d’efficacité du biomédicament est son principal effet biologique lié à l’immunogénicité.
Les principaux effets cliniques liés à l’immunogénicité comprennent les réactions allergiques et l’anaphylaxie.
Protéine étrangère : réponse rapide ; protéine proche du soi : réponse lente.
★ À maîtriser
📌 Les voies intramusculaire et sous-cutanée sont les voies d’administration les plus immunogènes.
Compléments
La déglycosylation d’une protéine peut augmenter son immunogénicité en exposant des sites antigéniques.
La congélation ou les variations de température pendant la conservation peuvent entraîner l’agrégation ou l’oxydation des protéines.
Les contaminants des cellules hôtes et la formation d’agrégats constituent des facteurs liés au produit qui contribuent à l’immunogénicité.
Le choix des cellules hôtes utilisées pour produire des protéines recombinantes influence leur immunogénicité.
Une dose totale importante ou un traitement de longue durée augmente généralement le risque d’immunogénicité.
Les patients dysimmunitaires développent moins d’anticorps que les patients ayant un système immunitaire intact.
Les allèles du CMH peuvent influencer la reconnaissance de l’antigène par les cellules T et la production d’anticorps neutralisants.
Les pathologies hépatiques, rénales et auto-immunes font partie des pathologies associées susceptibles d’influencer l’immunogénicité.
★ À maîtriser
La mesure de l’immunogénicité consiste à dépister les anticorps par ELISA ou radio-immunoprécipitation, puis, si le résultat est positif, à rechercher les anticorps neutralisants par des bio-essais.
Le comportement immunitaire ne peut pas être extrapolé d’une population à une autre ni d’une indication à une autre.
Compléments
Les données des études princeps permettent des comparaisons, et des études comparatives entre biosimilaires et médicament innovateur sont nécessaires.
L’interprétation des comparaisons d’immunogénicité est influencée par les caractéristiques des patients, notamment leurs facteurs génétiques et leur pathologie.
★ À maîtriser
La plupart des biomédicaments interfèrent peu avec le métabolisme des autres médicaments et ne subissent pas de modifications hépatiques ou rénales, ce qui réduit certains effets secondaires.
Les biomédicaments peuvent être modifiés pour optimiser leur efficacité ou leur tolérance, notamment par humanisation d’un anticorps monoclonal chimérique ou par modification de sa structure pour renforcer l’action thérapeutique ou allonger sa demi-vie.
L’évaluation animale des biomédicaments est difficile, car leur cible thérapeutique est souvent différente ou inexistante chez l’animal.
Les effets indésirables des biomédicaments peuvent comprendre des infections, des cytopénies, des déplétions lymphocytaires parfois durables et un risque néoplasique.
Compléments
L’association d’une biothérapie à une molécule classique peut modifier la pharmacocinétique du biomédicament, comme lors de l’association du méthotrexate et d’un anti-TNF.
L’évaluation préclinique peut utiliser des modèles animaux dans lesquels le gène de la molécule humaine présumée cible thérapeutique a été invalidé ou transfecté.
La variabilité interindividuelle des anticorps est importante et influence la réponse clinique ainsi que la pharmacocinétique, notamment selon les dimensions corporelles ou l’immunisation contre l’anticorps.
Une action ciblée des biomédicaments peut néanmoins entraîner des conséquences cliniques multiples.
Le dosage des taux sériques des biomédicaments est difficile, car leur fraction active peut être fixée à sa cible et devenir indosable.
Les inhibiteurs des voies de costimulation peuvent avoir un effet négatif sur les populations lymphocytaires T régulatrices.
Ciblage et adaptation des molécules, mais évaluation et suivi difficiles.
★ À maîtriser
Compléments
Les protéines de fusion citées sont le récepteur soluble du TNFα etanercept et la protéine CTLA4/Ig abatacept ; l’anakinra est une forme recombinante de l’antagoniste du récepteur de l’IL-1 (IL-1Ra), et non une protéine de fusion.
La classification historique des immunosuppresseurs présentée par Sibilia au GEAI en 2006 comprend :
★ À maîtriser
En 2021, l’OMS a remplacé le suffixe « -mab » afin de mieux identifier les nouvelles structures d’anticorps.
Les suffixes mis à jour distinguent :
Les trois nouveaux infixes remplaçant « -li- » sont :
Compléments
Dans l’ancienne nomenclature, les anticorps monoclonaux se terminent par -ximab, -zumab ou -mum ab et le segment « mab » signifie anticorps monoclonal.
Dans l’ancienne nomenclature, les protéines de fusion se terminent par le suffixe « -cept ».
Dans l’ancienne nomenclature, le sous-segment « -momab » désigne un anticorps murin.
Les anciens infixes indiquent le groupe cible :
L’ancien suffixe « -mab » cède la place à des suffixes distinguant structure et fonction.
★ À maîtriser
📌 Les anticorps anti-isotype reconnaissent les déterminants propres à l’isotype d’une immunoglobuline étrangère, tandis que les anticorps anti-idiotype reconnaissent les sites de fixation de l’antigène d’autres anticorps.
📌 Les anticorps monoclonaux chimériques, humanisés et entièrement humains sont moins immunogènes que les anticorps murins et induisent moins fréquemment des anticorps anti-immunoglobuline.
Compléments
Les variations allotypiques portent sur quelques acides aminés de la région constante et rendent compte de variations génétiques au sein d’une même espèce.
Les anticorps chimériques peuvent susciter une réponse anti-anticorps rare avec le rituximab ou atteindre 61 % avec l’infliximab, ce qui peut nécessiter une surveillance attentive.
Les anticorps humanisés réduisent significativement l’immunogénicité, mais peuvent induire des anticorps humains anti-humains, généralement avec une incidence de l’ordre de 1 %, qui atteint 34 % pour le daclizumab.
Les anticorps entièrement humains sont produits in vitro ou par des souris transgéniques.
Les sigles des réponses anti-anticorps sont :
L’elranatamab est un anticorps bispécifique indiqué dans le myélome multiple, qui cible BCMA exprimé par les cellules tumorales et CD3 exprimé par les lymphocytes T.
Murin → chimérique → humanisé → entièrement humain : la part humaine augmente.
★ À maîtriser
Les anticorps monoclonaux thérapeutiques peuvent agir par : cytotoxicité dépendant du complément, cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps, interactions biorégulatrices entre récepteur et ligand
Les objectifs des biomédicaments comprennent : bloquer une cytokine pro-inflammatoire comme TNFα ou IL1, neutraliser une cellule comme un lymphocyte B par anti-CD20, limiter la prolifération de lymphocytes T autoréactifs par CTLA4/Ig, fournir une protéine recombinante anti-inflammatoire ou immunomodulatrice comme IL10, bloquer le recrutement de cellules pro-inflammatoires par anti-intégrine
L’anti-CD3 muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3) est un anticorps monoclonal murin de type IgG dirigé contre CD3 et utilisé comme immunosuppresseur contre le rejet aigu après une greffe d’organe.
L’anti-CD3 murin peut induire la production d’anticorps humains anti-souris, qui affaiblissent son effet thérapeutique en accélérant son élimination : sa demi-vie normale de 18 h peut alors être réduite à quelques heures.
L’abatacept se fixe aux molécules CD80 et CD86 des cellules présentatrices de l’antigène, les masque et empêche leur interaction avec CD28 à la surface des lymphocytes T, bloquant ainsi la voie de costimulation.
Le rituximab entraîne une lymphopénie persistante pendant plusieurs mois.
Compléments
Les interactions biorégulatrices peuvent : bloquer des récepteurs de surface, neutraliser des ligands solubles, induire directement une transduction de signaux intracellulaires, induire l’apoptose
Le rituximab anti-CD20 est utilisé dans le traitement du lymphome à cellules B.
Le muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3) est un anticorps monoclonal murin de première génération et le premier anticorps admis pour un usage thérapeutique chez l’humain.
Durant la première heure suivant l’administration d’un anti-CD3, l’activation lymphocytaire peut provoquer frissons, hyperthermie, diarrhée, vomissements, céphalées, parfois un syndrome méningé, hypotension et arthralgies, et plus rarement une détresse respiratoire par œdème pulmonaire.
Les effets aigus des anti-CD3 sont liés au relargage d’IFNγ, d’IL2 et de TNFα.
L’association de l’anti-CD3 à d’autres immunosuppresseurs diminue la fréquence de l’immunisation contre l’anticorps murin.
L’abatacept a obtenu une AMM en 2005 pour la polyarthrite rhumatoïde, mais son étude de phase II/III dans le lupus a échoué et il n’est pas efficace dans le syndrome de Sjögren.
📌 CD28 transmet un signal positif de costimulation, tandis que CTLA-4 transmet un signal inhibiteur de l’activation des lymphocytes T.
★ À maîtriser
Les antagonistes spécifiques des cytokines comprennent : des cytokines à effet sur d’autres cytokines comme IL-10 et IL-1Ra, des cytokines recombinantes mutées à forte affinité pour leur récepteur mais dépourvues de pouvoir agoniste, des récepteurs solubles qui fixent les cytokines circulantes comme Rs-TNF, des anticorps monoclonaux qui se fixent aux cytokines circulantes, comme les anti-TNF ou les anti-IL6
Les indications citées des cytokines recombinantes sont : l’IL-2 en cancérologie pour le mélanome et l’adénocarcinome rénal, le G-CSF et le GM-CSF dans l’aplasie médullaire, l’érythropoïétine dans l’insuffisance rénale et l’anémie, l’IFN α dans les hépatites chroniques B et C, l’IFN β dans la sclérose en plaques, l’IFN γ dans la granulomatose septique chronique, l’IL-10 dans la maladie de Crohn
Compléments
Les anti-TNF sont utilisés notamment dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn, tandis que les anti-IL6 sont utilisés dans la maladie de Castleman.
Les cytokines recombinantes sont utilisées en thérapeutique depuis environ 50 ans, avec des indications limitées, une mise en œuvre souvent empirique, des déceptions liées à la complexité de leur action et des effets secondaires.
Les limites des cytokines recombinantes comprennent leur coût, leur faible biodisponibilité liée à une courte durée de vie, la complexité de leur action et de nombreux effets secondaires.
★ À maîtriser
Les antagonistes du TNFα comptent parmi les traitements les plus utilisés des maladies rhumatismales inflammatoires, et plus d’un million de patients ont été traités dans le monde.
Les cinq antagonistes du TNFα commercialisés sont :
Les anti-TNF peuvent favoriser les infections opportunistes et les infections bactériennes graves en supprimant l’activité du TNF endogène, qui contribue aux réponses immunitaires normales.
📌 Avant un traitement anti-TNF, le dépistage de la tuberculose doit comprendre une radiographie pulmonaire et une IDR à la tuberculine, avec éventuellement un Elispot ou un Quantiferon.
Compléments
L’immunogénicité des anti-TNF peut entraîner une perte d’efficacité et des réactions à la perfusion, et les réactions allergiques peuvent parfois être anaphylactiques, notamment avec l’infliximab.
Le TNFα contribue à former les granulomes qui séquestrent les mycobactéries et préviennent leur dissémination, favorise la phagocytose des macrophages et intervient dans leur apoptose, participant ainsi à la mort du bacille et à la destruction de ses niches.
L’éculizumab a obtenu une AMM en néphrologie dans l’hémoglobinurie paroxystique nocturne.
Blocage du TNF → granulomes moins efficaces → risque de dissémination tuberculeuse
★ À maîtriser
L’eculizumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-C5 qui empêche le clivage de C5 et arrête la cascade du complément.
L’eculizumab a une AMM dans l’hémoglobinurie paroxystique nocturne et dans le syndrome hémolytique et urémique, pour lequel l’AMM date d’avril 2013.
Le traitement par eculizumab augmente la sensibilité aux infections méningococciques, avec un risque de 1,5 %, soit 10 000 fois celui de la population générale.
L’omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-IgE qui neutralise les IgE en interagissant avec leur chaîne lourde et empêche leur interaction avec leur récepteur, ce qui lui confère un rôle anti-inflammatoire.
L’omalizumab est indiqué en pneumologie dans l’asthme allergique persistant sévère dépendant des IgE, mal contrôlé par les autres thérapeutiques.
Compléments
Selon ALEXION pharmaceuticals, l’eculizumab augmente également le risque d’infections par des bactéries encapsulées.
L’omalizumab est décrit comme bien toléré par Michils et al. dans la Revue médicale de Bruxelles en 2006. - Rev Med brux
Eculizumab cible C5 ; omalizumab neutralise les IgE.
★ À maîtriser
Des stratégies d’immunomodulation ultraciblée ou d’immunorégulation correctrice sont en cours d’évaluation, notamment dans la polyarthrite rhumatoïde et le lupus.
Les stratégies innovantes évaluées comprennent : la modulation de la costimulation, l’inhibition de voies de signalisation intracellulaires telles que NF-κB et les MAP-kinases, l’inhibition des tyrosine-kinases, le ciblage des récepteurs TOLL de l’immunité innée, l’utilisation de peptides antigéniques favorisant les lymphocytes T régulateurs capables d’inhiber les lymphocytes
Dans la néphrite lupique, le belimumab cible le lymphocyte B par anti-BlyS et dispose d’une AMM.
La variabilité inter- et intra-individuelle des patients s’explique notamment par des physiopathologies différentes et par des fluctuations des concentrations sériques efficaces pour une même posologie.
Les anticorps induits contre un biomédicament peuvent neutraliser son site actif ou accélérer sa clairance, et une clairance élevée peut aussi survenir indépendamment de ces anticorps.
Une résistance primaire à un traitement anti-TNF est observée chez 10 à 40 % des malades, et près de 40 % des patients perdent leur réponse au cours de la première année.
Compléments
Dans la néphrite lupique, l’obinutuzumab cible le lymphocyte B par anti-CD20 et fait l’objet de deux essais de phase 3.
Dans la néphrite lupique, la voclosporine cible le lymphocyte T par anti-calcineurine et est en phase 3.
Dans la néphrite lupique, l’anifrolumab cible le récepteur de l’IFN et est en phase 2.
L’immunogénicité des molécules a un impact majeur sur la pharmacocinétique des biothérapies.
Les anticorps anti-médicament peuvent être transitoires et disparaître après optimisation de la dose, ou être durables et de niveaux élevés, associés à une perte de réponse et à l’arrêt du traitement.
Immunogénicité → modification de la pharmacocinétique → perte de réponse possible.
★ À maîtriser
Compléments
La fiche de prescription pour le dosage d’infliximabémie ou d’adalimumabémie demande notamment la dose et la date de la dernière injection, le nombre d’injections, le délai depuis la dernière injection, la pathologie, les traitements associés et antécédents anti-TNFα, ainsi que le motif clinique de la demande.
Le prélèvement destiné au dosage d’infliximabémie ou d’adalimumabémie consiste en un tube sec de 7 mL prélevé avant la perfusion.
Pour acheminer le sérum, il est transporté à température ambiante s’il est envoyé dans les 48 heures ; au-delà, il est centrifugé, aliquoté et envoyé congelé à −20 °C.
Les dosages sériques d’infliximab et d’adalimumab comprennent la mesure du médicament et la recherche d’anticorps anti-médicament ; des coffrets commerciaux sont également mentionnés pour le vedolizumab, le bevacizumab, le trastuzumab et l’ustekinumab.
Les anticorps anti-médicament sont détectés par une technique ELISA, et les techniques de dosage sont présentées comme comparables.
★ À maîtriser
Les biomédicaments ont apporté une révolution thérapeutique, mais restent associés à des échecs thérapeutiques, à des effets secondaires avec un recul limité et à un coût important.
Les taux résiduels d’anti-TNF sont associés à la réponse et à la rémission clinique, tandis que la présence d’anticorps anti-médicament est associée à l’échappement thérapeutique.
Les perspectives d’avenir comprennent l’optimisation de l’efficacité et de la tolérance, l’intervention sur plusieurs cibles simultanément ou successivement, l’évaluation de l’efficacité dans les maladies inflammatoires et auto-immunes rares, l’évaluation de la tolérance des traitements prolongés ou répétés et l’étude de stratégies immunomodulatrices anticipatoires.
Compléments
Les prix mensuels indiqués sont de 7 euros pour le méthotrexate, 10 euros pour l’hydroxychloroquine, 30 euros pour l’azathioprine, 15 à 30 euros pour le cyclophosphamide, 200 euros pour la ciclosporine, 400 euros pour le mycophénolate, 2 400 à 3 200 euros pour les Ig IV, 1 000 euros pour le tocilizumab, 800 euros pour l’abatacept, 660 euros pour l’adalimumab, 600 euros pour le belimumab et 467 euros pour le rituximab. - SFR, 2009
La stabilité des anticorps anti-médicament doit être vérifiée sur plusieurs prélèvements.
Teste tes connaissances sur Immunogénicité des biomédicaments avec 34 questions à choix multiples et corrections détaillées.
1. Une personne présente un asthme allergique persistant sévère, dépendant des IgE et mal contrôlé par les autres traitements. Concernant l’omalizumab, cochez la (les) proposition(s) exacte(s) :
2. Pour un biomédicament recombinant, on compare deux voies d’administration, deux préparations protéiques et des schémas de traitement différents. Quelles propositions sont exactes ?
Mémorisez les concepts clés de Immunogénicité des biomédicaments avec 94 flashcards interactives.
Qu’est-ce que l’antigénicité d’une molécule ?
Sa capacité à être reconnue par une immunoglobuline ou un récepteur TCR.
Qu’est-ce que l’immunogénicité d’une molécule ?
Sa capacité à induire une réponse immunitaire spécifique.
Quelle relation lie immunogénicité et antigénicité ?
Tout immunogène est antigénique, mais tout antigène n’est pas nécessairement immunogène.
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