Fiche de révision : Libérations modifiées des médicaments

📋 Plan du Cours

1. Principes des libérations modifiées
2. Voies et classifications galéniques
3. Dissolution et couche de diffusion
4. Avantages et limites des formes LP
5. Sélection du principe actif
6. Technologies d’enrobage
7. Matrices à libération prolongée
8. Systèmes osmotiques
9. Formes gastro-rétentives
10. Évaluation et bioéquivalence
11. Exigences réglementaires et innovations

📖 1. Principes des libérations modifiées

🔑 Notions clés & Définitions

• Libération modifiée : Système galénique conçu pour délivrer le principe actif selon une cinétique différente de celle d’une libération immédiate classique destinée à la même voie, en modulant volontairement le moment, la vitesse ou le lieu de libération par un procédé approprié et reproductible.

📝 Points essentiels

📌 Les formes conventionnelles peuvent provoquer des pics plasmatiques responsables d’effets indésirables et des creux plasmatiques responsables d’une perte d’efficacité.

• Les principaux objectifs sont:
  • Améliorer l’efficacité thérapeutique
  • Réduire le nombre de prises quotidiennes
  • Diminuer les effets indésirables liés aux pics
  • Adapter la libération aux besoins physiologiques

💡 Astuce mémo

Pic toxique contre creux inefficace

📖 2. Voies et classifications galéniques

★ À maîtriser

• Les formes à libération modifiée peuvent être administrées par voie orale, cutanée, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse ou intra-utérine.

• Les catégories de libération modifiée sont:

  • Libération différée gastro-résistante
  • Libération prolongée
  • Libération répétée ou pulsatile
  • Libération accélérée
  • Libération contrôlée ou ciblée

Compléments

• Le Norplant est un système sous-cutané monolithique non biodégradable dont la durée d’action est de 5 ans.

📖 3. Dissolution et couche de diffusion

★ À maîtriser

• Dans une forme orale classique, le comprimé ou la gélule se désagrège, les agrégats produisent des particules fines, le principe actif se dissout puis il est absorbé et passe dans le sang.

📐 Formule - Selon Noyes et Whitney (1897), la variation de la quantité dissoute au cours du temps dépend de la constante de dissolution, de la surface d’échange et de la différence entre la concentration à saturation et la concentration au temps considéré : $\frac{dQ}{dt}=K S(C_s-C_t)$.

Compléments

📌 La dissolution se poursuit tant que la concentration du principe actif dans le liquide reste très inférieure à la concentration à saturation, dans des conditions sink inférieures à 30 % de Cs.

• Les paramètres influençant la dissolution comprennent:
  • Vitesse des pales ou des paniers
  • Volume du milieu
  • Type et pH du milieu
  • Ionisation
  • Température
  • Géométrie du système

💡 Astuce mémo

Gradient de concentration → dissolution du principe actif

📖 4. Avantages et limites des formes LP

★ À maîtriser

• Les formes à libération prolongée réduisent la fréquence des prises, prolongent les taux sanguins efficaces, régularisent la concentration plasmatique, diminuent les effets secondaires et peuvent réduire la posologie par rapport aux formes à action immédiate.

📌 Si le procédé de prolongation est insuffisant, la totalité d’une dose souvent supérieure à celle d’une forme immédiate peut être libérée trop rapidement, tandis que s’il est trop efficace une partie de la dose peut être libérée trop lentement et rester inutilisée.

Compléments

• Les formes prolongées peuvent rendre l’élimination du principe actif difficile en cas d’intoxication et produire une variabilité interindividuelle liée notamment au transit gastro-intestinal.

💡 Astuce mémo

Libération trop rapide contre libération trop lente

📖 5. Sélection du principe actif

★ À maîtriser

• Les données nécessaires comprennent:
  • Solubilité selon le pH
  • pKa
  • Coefficient de partage lipide-eau
  • Demi-vie biologique
  • Absorption digestive
  • Biodisponibilité orale
  • Relation concentration-effet

📌 Les formes prolongées sont particulièrement intéressantes pour les principes actifs ayant une demi-vie courte, un seuil thérapeutique et une durée de traitement compatibles avec le maintien des concentrations plasmatiques.

• Un principe actif très soluble est difficile à contrôler dans une forme prolongée, tandis qu’un principe actif peu soluble est déjà limité par sa vitesse de dissolution.

Compléments

📌 Les principes actifs à marge thérapeutique trop étroite, toxicité élevée, variations biodynamiques importantes ou posologies très précises peuvent être exclus des formes prolongées.

📖 6. Technologies d’enrobage

★ À maîtriser

📌 Les systèmes d’enrobage comprennent les enrobages gastro-résistants, qui retardent la libération jusqu’à un pH plus élevé, et les enrobages insolubles mais perméables, qui permettent une libération progressive par diffusion.

📌 Un comprimé gastro-résistant doit rester intact pendant 2 heures dans une solution d’acide chlorhydrique 0,1 N puis se désagréger en 60 minutes dans un tampon phosphate à pH 6,8.

• Les dérivés acryliques Eudragit L et Eudragit S se dissolvent respectivement à pH 5,5 et pH 7, et leur mélange permet d’obtenir des dissolutions à des pH intermédiaires.

Compléments

• La libération à travers un enrobage insoluble perméable dépend notamment de la porosité, du nombre et de la taille des pores, de l’épaisseur et de la surface de la membrane, de sa composition et de la granulométrie du principe actif.

💡 Astuce mémo

Noyau → enrobage → dissolution ou diffusion

📖 7. Matrices à libération prolongée

★ À maîtriser

📌 Les matrices hydrophiles libèrent le principe actif à travers un gel formé par hydratation et gonflement d’un polymère, tandis que les matrices inertes le libèrent par diffusion à travers un polymère insoluble.

• Dans une matrice hydrophile, l’eau pénètre dans le comprimé, le polymère s’hydrate et gonfle, sa viscosité augmente, une couche gélifiée se forme, puis le principe actif diffuse et la matrice peut subir une érosion partielle.

Compléments

• Les matrices hydrophiles utilisent notamment la méthylcellulose, l’HPC et l’HPMC, avec une concentration de polymère généralement comprise entre 10 % et 30 %.

• Les polymères plastiques cités sont:

  • Éthylcellulose
  • Copolymères méthacryliques
  • PVC
  • Polyéthylène haute densité
  • Polyacétate de vinyle

• Les matrices lipidiques peuvent s’éroder sous l’action de la lipase pancréatique ou par dissolution ionique intestinale, et leur libération dépend de la composition enzymatique des sucs digestifs.

💡 Astuce mémo

Hydratation → gonflement → diffusion → érosion

📖 8. Systèmes osmotiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Pompe élémentaire : Système osmotique comprenant un noyau contenant le principe actif et éventuellement un agent osmotique, une membrane semi-perméable et un micro-orifice calibré qui expulse la solution médicamenteuse sous l’effet de la pression osmotique.

★ À maîtriser

• Dans un système osmotique, l’eau traverse la membrane semi-perméable, crée une pression osmotique, dissout le principe actif puis la solution saturée est expulsée par un orifice calibré.

• Les systèmes osmotiques sont indépendants du pH et peuvent assurer une libération continue pendant 2 à 24 heures grâce à leur membrane semi-perméable.

Compléments

• Le micro-orifice des pompes élémentaires a un diamètre calibré de 250 à 500 μm.

💡 Astuce mémo

Entrée d’eau → pression osmotique → expulsion contrôlée

📖 9. Formes gastro-rétentives

🔑 Notions clés & Définitions

• GRDF : Système qui augmente son temps de résidence gastrique afin de libérer son principe actif de manière contrôlée ou prolongée dans l’estomac.

★ À maîtriser

• Les moyens de rétention gastrique sont:

  • Taille supérieure au diamètre du pylore
  • Faible densité permettant la flottaison
  • Bioadhésion

• Les formes gastro-rétentives sont pertinentes pour les principes actifs à activité gastrique locale, à fenêtre d’absorption gastrique ou du haut intestin grêle, instables en milieu intestinal ou insolubles à pH élevé.

Compléments

• Le fonctionnement repose sur (BAYER AG):
  • Effervescence
  • Gonflement ou flottaison
  • Érosion de la matrice

💡 Astuce mémo

Faible densité flotte, forte densité descend

📖 10. Évaluation et bioéquivalence

🔑 Notions clés & Définitions

• Bioéquivalence : Deux médicaments présentent une biodisponibilité comparable, avec une vitesse et une intensité d’absorption comparables, à même dose molaire et dans les mêmes conditions.

📝 Points essentiels

• Les principales évaluations sont:

  • Profil de dissolution in vitro
  • Essais de désagrégation spécifiques
  • Bioéquivalence
  • Corrélations in vitro-in vivo

• Les paramètres étudiés sont:

  • Cmax
  • Tmax
  • AUC

📌 Les intervalles de confiance à 90 % des rapports entre médicament test et médicament de référence pour la Cmax et l’AUC doivent être compris entre 80 % et 125 % pour satisfaire les critères de bioéquivalence EMA/FDA.

📖 11. Exigences réglementaires et innovations

★ À maîtriser

• Le CTD est un format harmonisé pour les demandes d’AMM en Europe, aux États-Unis et au Japon, et son module 3.2.P décrit complètement le produit fini.

📌 Pour les formes à libération modifiée, le dossier d’AMM doit notamment justifier les tests de dissolution discriminants, la robustesse du procédé, la stabilité et la corrélation in vitro-in vivo.

• Les niveaux SUPAC sont:
  • Niveau 1 : changement mineur et notification
  • Niveau 2 : changement modéré et dissolution comparée
  • Niveau 3 : changement majeur et bioéquivalence obligatoire

Compléments

• Les stimuli de libération peuvent être:
  • pH
  • Enzymes
  • Température
  • Glucose
  • Champ magnétique
  • Ultrasons
  • Lumière

📊 Tableaux de synthèse

Principales formes de libération modifiée