Fiche de révision : Pharmacocinétique du médicament

📋 Plan du Cours

1. Principes généraux de pharmacocinétique
2. Absorption et biodisponibilité
3. Distribution dans l’organisme
4. Métabolisme et enzymes CYP450
5. Clairance et demi-vie
6. Administration chronique et équilibre

📖 1. Principes généraux de pharmacocinétique

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacocinétique : Étude de l’effet de l’organisme sur le médicament en décrivant les quatre phases de son devenir après administration : absorption, distribution, métabolisme et élimination.

★ À maîtriser

• Les quatre phases ADME sont:
  • l’absorption
  • la distribution
  • le métabolisme
  • l’élimination

📌 Un principe actif n’est utile que s’il atteint sa cible, notamment la circulation sanguine lorsqu’elle ne correspond pas au lieu d’administration.

Compléments

• La pharmacocinétique permet de déterminer la dose et la fréquence d’administration, d’anticiper les interactions et d’adapter la posologie selon le patient.

💡 Astuce mémo

ADME : Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination

📖 2. Absorption et biodisponibilité

🔑 Notions clés & Définitions

• Absorption : Passage du médicament du site d’administration vers la circulation générale, c’est-à-dire le sang artériel.
• Effet de premier passage : Métabolisme intestinal et hépatique subi par le médicament avant son arrivée dans la circulation générale.
• Biodisponibilité : Quantité de principe actif qui atteint la circulation générale, exprimée entre 0 et 100 %, et dépendant de la résorption, du premier passage et de la formulation.

★ À maîtriser

• La résorption peut se faire par: diffusion passive pour les molécules liposolubles, diffusion facilitée grâce à des transporteurs, transport actif nécessitant de l’énergie

• Pour l’aspirine, un milieu acide favorise la forme non ionisée et l’absorption, tandis qu’un milieu alcalin favorise la forme ionisée et diminue l’absorption.

Compléments

• La biodisponibilité du propranolol est d’environ 25 % et celle du vérapamil d’environ 10–20 %, en raison notamment d’un fort premier passage.

• Un promédicament est une molécule inactive transformée en principe actif, tandis qu’un métabolite peut être actif, comme la morphine issue de la codéine, ou inactif, comme le glucuronide issu du paracétamol.

• Les inducteurs augmentent le métabolisme et les inhibiteurs le diminuent, ce qui peut modifier l’effet thérapeutique.

• Deux médicaments ayant la même biodisponibilité sont considérés comme ayant le même effet thérapeutique, et les génériques doivent respecter les critères de bioéquivalence.

💡 Astuce mémo

Premier passage augmenté → biodisponibilité diminuée

📖 3. Distribution dans l’organisme

🔑 Notions clés & Définitions

• Volume de distribution : Quantité apparente de distribution qui dépend notamment de la fixation tissulaire.

★ À maîtriser

• La distribution dépend de:
  • la perfusion des organes
  • la perméabilité des membranes
  • la liaison aux protéines plasmatiques
  • la composition corporelle
  • l’âge
  • les pathologies

📌 Le volume de distribution augmente avec la liposolubilité, l’âge, le sexe et certaines pathologies comme l’ascite, tandis qu’il diminue en cas de forte liaison protéique.

📌 Seule la forme libre d’un médicament est active, tandis que la forme liée aux protéines plasmatiques ne l’est pas directement.

Compléments

• L’albumine fixe principalement les médicaments acides, tandis que l’α1-glycoprotéine fixe principalement les médicaments basiques.

• Les AINS ont une forte fixation protéique, ce qui expose à des interactions et à une toxicité par déplacement.

💡 Astuce mémo

Forme libre active, forme liée non active

📖 4. Métabolisme et enzymes CYP450

🔑 Notions clés & Définitions

• Métabolisme : Biotransformation du médicament, principalement hépatique, notamment par les enzymes CYP450.

★ À maîtriser

• Les principaux CYP450 sont:
  • CYP3A4, le plus important
  • CYP2D6
  • CYP2C9
  • CYP1A2
  • CYP2C19

Compléments

• Le métabolisme varie selon:

  • l’âge
  • le sexe
  • la génétique
  • la grossesse
  • les pathologies
  • l’alcool
  • le tabac
  • l’alimentation
  • les inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques

• Le paracétamol est métabolisé par glucuronidation et sulfatation, tandis que la codéine est activée en morphine par le CYP2D6.

• Le tramadol est activé en métabolite actif et le clopidogrel est activé par le CYP2C19.

💡 Astuce mémo

Induction → métabolisme augmenté ; inhibition → métabolisme diminué

📖 5. Clairance et demi-vie

🔑 Notions clés & Définitions

• Clairance : Volume de plasma épuré par unité de temps, pouvant être rénale, hépatique ou mixte.
• Demi-vie d’élimination : Temps nécessaire pour éliminer 50 % du médicament.

★ À maîtriser

📌 La clairance diminue en cas d’insuffisance rénale ou hépatique et nécessite alors une adaptation posologique.

• Après cinq demi-vies, 97 % du médicament est éliminé, et après sept demi-vies, 99,8 % est éliminé.

Compléments

• Chez l’insuffisant rénal traité par vancomycine, la demi-vie est allongée et une adaptation posologique est nécessaire.

💡 Astuce mémo

Clairance diminuée → demi-vie allongée → adaptation posologique

📖 6. Administration chronique et équilibre

🔑 Notions clés & Définitions

• État d’équilibre : Concentration stable atteinte lors d’une administration chronique après quatre à cinq demi-vies.
• Intervalle thérapeutique : Zone efficace comprise entre la concentration minimale Cmin et la concentration maximale Cmax.

★ À maîtriser

• Lors de l’administration chronique, la concentration à l’état d’équilibre dépend de la dose et de la clairance.

📌 Des prises trop rapprochées provoquent une accumulation et une toxicité, tandis que des prises trop espacées provoquent un sous-dosage et une inefficacité.

Compléments

• Les paramètres clés sont:
  • la biodisponibilité F
  • le volume de distribution Vd
  • la clairance Cl
  • la demi-vie t1/2
  • la concentration plasmatique Cp

💡 Astuce mémo

Sous Cmin : inefficacité ; au-dessus de Cmax : toxicité