Fiche de révision : Pharmacologie du système sérotoninergique

📋 Plan du Cours

1. Synthèse et répartition de la sérotonine
2. Voies métaboliques du tryptophane
3. Biosynthèse et élimination synaptique
4. Récepteurs sérotoninergiques
5. Autorécepteurs et hétérocepteurs
6. Fonctions physiologiques et pathologies
7. Précurseurs et libérateurs de sérotonine
8. Agonistes sérotoninergiques thérapeutiques
9. Triptans et dérivés ergotés
10. Antidépresseurs inhibant la dégradation
11. Inhibiteurs de la recapture
12. Délai d’action et antagonisme sérotoninergique

📖 1. Synthèse et répartition de la sérotonine

🔑 Notions clés & Définitions

• Tryptophane : Acide aminé essentiel apporté uniquement par l’alimentation et précurseur unique de la sérotonine.

★ À maîtriser

• Environ 95 % de la sérotonine totale de l’organisme est produite en périphérie par les cellules entérochromaffines intestinales.

• La sérotonine cérébrale représente seulement 1 à 2 % de la sérotonine totale et est produite localement par les neurones des noyaux du raphé dans le tronc cérébral.

Compléments

• Les plaquettes captent la sérotonine intestinale, la stockent dans leurs granules denses puis la libèrent lors de leur activation, ce qui produit une vasoconstriction et favorise l’agrégation plaquettaire.

💡 Astuce mémo

95 % périphérique, 1–2 % cérébrale : beaucoup dans l’intestin, peu dans le cerveau mais un rôle majeur

📖 2. Voies métaboliques du tryptophane

★ À maîtriser

• Le tryptophane peut être incorporé dans les protéines, métabolisé en tryptamine, orienté vers la voie de la kynurénine ou transformé en mélatonine après conversion en sérotonine dans la glande pinéale.

• Le tryptophane circule majoritairement lié à l’albumine, tandis que sa fraction libre traverse la BHE grâce au transporteur LAT1, commun aux autres acides aminés neutres.

Compléments

• La voie de la kynurénine est réalisée dans les astrocytes, la microglie, les macrophages et les cellules dendritiques et participe à l’immunité et à la régulation de la neuro-inflammation.

💡 Astuce mémo

Tryptophane → sérotonine → mélatonine

📖 3. Biosynthèse et élimination synaptique

📝 Points essentiels

• La synthèse de la sérotonine transforme le tryptophane en 5-HTP par la TPH, puis le 5-HTP en sérotonine par la décarboxylase des acides aminés aromatiques.

• La TPH1 est exprimée dans les cellules entérochromaffines intestinales, tandis que la TPH2 est localisée dans les neurones sérotoninergiques du système nerveux central et du système mésentérique.

• La sérotonine produite est stockée par VMAT2 dans les vésicules, libérée par exocytose Ca²⁺-dépendante après un potentiel d’action, puis recaptée par SERT et soit recyclée, soit dégradée par MAO-A en 5-HIAA éliminé dans les urines.

💡 Astuce mémo

TPH → DAAA → VMAT2 → SERT → MAO-A

📖 4. Récepteurs sérotoninergiques

📝 Points essentiels

• Le système sérotoninergique comprend 7 grandes familles de récepteurs, 5-HT1 à 5-HT7, regroupant 14 sous-types.

• Les récepteurs 5-HT1A, 5-HT1B et 5-HT1D sont couplés à Gi, inhibent l’adénylate cyclase et diminuent le cAMP.

• Les récepteurs 5-HT2A, 5-HT2B et 5-HT2C sont couplés à Gq, activent la phospholipase C et augmentent l’IP3 et le DAG.

📌 Le récepteur 5-HT3 est un canal ionique laissant passer Na⁺ et K⁺, ce qui permet une action très rapide contrairement aux autres récepteurs sérotoninergiques couplés aux protéines G.

💡 Astuce mémo

Gi freine, Gq excite, Gs stimule, 5-HT3 conduit

📖 5. Autorécepteurs et hétérocepteurs

★ À maîtriser

📌 Un autorécepteur sérotoninergique est porté par un neurone sérotoninergique et régule négativement sa propre activité, tandis qu’un hétérocepteur sérotoninergique est porté par un neurone non sérotoninergique et module d’autres neurotransmetteurs.

• Les autorécepteurs 5-HT1A somatodendritiques diminuent la fréquence de décharge du neurone sérotoninergique, tandis que les autorécepteurs 5-HT1B/1D terminaux réduisent directement l’exocytose vésiculaire.

Compléments

• Les hétérocepteurs sérotoninergiques permettent à la sérotonine de moduler la libération de dopamine, de GABA et de glutamate.

💡 Astuce mémo

Autorécepteur : le neurone se freine lui-même ; hétérocepteur : la sérotonine commande d’autres neurones

📖 6. Fonctions physiologiques et pathologies

★ À maîtriser

• Dans le système nerveux central, la sérotonine participe à la régulation de l’humeur, des émotions, du sommeil, de la prise alimentaire, de la nociception, de la thermorégulation, de l’agressivité et de l’impulsivité.

• En périphérie, la sérotonine intestinale participe à la motricité digestive, tandis que la sérotonine plaquettaire intervient dans l’hémostase par vasoconstriction et agrégation.

Compléments

• Un déficit sérotoninergique est associé à la dépression et à l’anxiété, tandis qu’une hyperactivité dans les ganglions de la base peut contribuer à l’akathisie et aux TOC.

📖 7. Précurseurs et libérateurs de sérotonine

📝 Points essentiels

• Le L-tryptophane augmente faiblement la sérotonine cérébrale car il franchit la BHE en compétition avec les autres acides aminés neutres via LAT1.

• Le 5-HTP traverse la BHE et devient de la sérotonine, mais moins de 1 % de la molécule atteint effectivement le système nerveux central et sa demi-vie est courte.

• Les amphétaminiques inhibent VMAT2, augmentent la sérotonine cytoplasmique, inversent le fonctionnement de SERT et bloquent la recapture de la sérotonine.

💡 Astuce mémo

VMAT2 bloqué → sérotonine cytoplasmique → efflux inverse par SERT

📖 8. Agonistes sérotoninergiques thérapeutiques

📝 Points essentiels

• La buspirone est un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1A indiqué principalement dans le trouble anxieux généralisé, avec un effet anxiolytique apparaissant après 2 à 3 semaines.

• Lors d’un traitement chronique par buspirone, les autorécepteurs 5-HT1A somatodendritiques se désensibilisent progressivement, ce qui lève leur frein et augmente durablement la libération de sérotonine.

• Le prucalopride est un agoniste sélectif 5-HT4 indiqué dans la constipation chronique de l’adulte lorsque les laxatifs classiques sont inefficaces, avec peu ou pas d’activité dopaminergique D2.

📖 9. Triptans et dérivés ergotés

★ À maîtriser

• Les triptans agonistes 5-HT1B/1D provoquent une vasoconstriction cérébrale et méningée, inhibent la libération de CGRP par les fibres trigéminées et réduisent la transmission nociceptive centrale.

• La prise en charge de la crise migraineuse commence par un AINS, puis ajoute un triptan si l’AINS est inefficace après deux heures lors de deux crises, change de triptan après trois échecs et associe finalement AINS et triptan avant d’envisager un dérivé ergoté.

Compléments

• Le délai d’action des triptans varie entre 15 et 45 minutes selon la forme galénique, notamment comprimé oral, spray nasal ou injection sous-cutanée.

• Le sumatriptan a une biodisponibilité orale d’environ 15 % et une demi-vie d’environ 2 heures, tandis que le frovatriptan possède une demi-vie pouvant atteindre 25 heures.

💡 Astuce mémo

Triptans sélectifs ; dérivés ergotés non sélectifs et plus toxiques

📖 10. Antidépresseurs inhibant la dégradation

📝 Points essentiels

• Les IMAO-A inhibent la dégradation de la sérotonine et de la noradrénaline, ce qui augmente leurs concentrations et prolonge leur action synaptique.

• L’inhibition de la MAO-A empêche la dégradation intestinale et hépatique de la tyramine, qui entre ensuite dans les neurones sympathiques via NET et provoque une libération massive de noradrénaline par VMAT.

📌 L’accumulation de tyramine sous IMAO-A stimule les récepteurs α1 et β, entraînant une vasoconstriction, une tachycardie, une élévation brutale de la pression artérielle et un risque d’AVC ou d’infarctus.

💡 Astuce mémo

MAO-A inhibée → monoamines augmentées ; tyramine accumulée → crise hypertensive

📖 11. Inhibiteurs de la recapture

★ À maîtriser

📌 Les antidépresseurs tricycliques inhibent SERT et NET mais antagonisent aussi les récepteurs α1, M1 et H1, tandis que les ISRS ciblent principalement SERT.

• Les IRSN bloquent simultanément SERT et NET, augmentant la neurotransmission sérotoninergique et noradrénergique, avec un risque d’augmentation de la pression artérielle, de tachycardie et d’agitation.

• Les principaux ISRS sont:

  • Citalopram
  • Escitalopram
  • Fluoxétine
  • Fluvoxamine
  • Paroxétine
  • Sertraline

• Le citalopram et l’escitalopram bloquent le canal hERG de façon dose-dépendante, ce qui peut allonger l’intervalle QT et provoquer des torsades de pointes.

Compléments

• L’escitalopram possède une affinité pour SERT correspondant à un Ki de 2,5 nM contre 9,6 nM pour le citalopram, tandis que leurs Ki pour hERG sont respectivement de 2,6 μM et 3,2 μM.

💡 Astuce mémo

ISRS ciblent SERT, IRSN ciblent SERT et NET, tricycliques bloquent aussi plusieurs récepteurs

📖 12. Délai d’action et antagonisme sérotoninergique

★ À maîtriser

• Les antidépresseurs ont généralement un délai d’action de 4 à 6 semaines, environ 40 % des patients répondent au traitement et 25 % y sont résistants.

• Au début d’un traitement par ISRS, le blocage de SERT augmente la sérotonine, mais l’activation des autorécepteurs 5-HT1A diminue temporairement la production et la libération de sérotonine.

• Après environ 28 jours, les autorécepteurs 5-HT1A se désensibilisent et sont régulés à la baisse, permettant une augmentation durable de la sérotonine synaptique malgré le maintien du blocage de SERT.

📌 Les antipsychotiques atypiques antagonisent notamment les hétérorécepteurs 5-HT2, tandis que les sétrons antagonisent les récepteurs 5-HT3 pour prévenir les nausées et vomissements.

• Les sétrons bloquent les récepteurs 5-HT3 dans les voies intestinales et la zone de déclenchement des chémorécepteurs, ce qui inhibe les nausées et vomissements notamment liés à la chimiothérapie.

Compléments

• Le pindolol antagonise les autorécepteurs 5-HT1A et peut réduire le délai d’action des antidépresseurs en empêchant l’activation de leur rétrocontrôle négatif.

💡 Astuce mémo

Jour 1 : frein 5-HT1A ; jour 28 : désensibilisation ; effet thérapeutique

📊 Tableaux de synthèse

Récepteurs sérotoninergiques et signalisation

Antidépresseurs et cibles principales