Fiche de révision : Récepteurs couplés aux protéines G

📋 Plan du Cours

1. Protéines G et voies de signalisation
2. Classes fonctionnelles des RCPG
3. Dimérisation et modulation des récepteurs
4. Activation et désensibilisation des RCPG

📖 1. Protéines G et voies de signalisation

🔑 Notions clés & Définitions

• Protéines G hétérotrimériques : Composées de trois sous-unités différentes : α, β et γ.

★ À maîtriser

• Les quatre grandes familles de Gα sont:

  • Gαs
  • Gαi/Gαo
  • Gαq/Gα11
  • Gα12/Gα13

• Gαs stimule l’adénylate cyclase et augmente la concentration d’AMPc.

• Gαi/Gαo inhibe l’adénylate cyclase et diminue la concentration d’AMPc.

• Gαq/Gα11 stimule la phospholipase C, ce qui produit du DAG et de l’IP3 et augmente la concentration de Ca2+ dans le cytoplasme.

Compléments

• Il existe 16 sous-unités Gα, 5 sous-unités Gβ et 12 sous-unités Gγ.

💡 Astuce mémo

Gs stimule l’AMPc, Gi l’inhibe, Gq augmente le Ca2+.

📖 2. Classes fonctionnelles des RCPG

★ À maîtriser

• La classe A possède une extrémité N-terminale extracellulaire courte, une extrémité C-terminale intracellulaire moyennement longue et interagit avec la protéine G par sa troisième boucle intracellulaire.

• La classe B possède une extrémité N-terminale extracellulaire longue, une extrémité C-terminale intracellulaire longue et lie son ligand à la superficie des domaines transmembranaires et par son extrémité N-terminale.

• La classe C possède des extrémités N-terminale et C-terminale longues et lie son ligand au niveau de l’extrémité N-terminale.

Compléments

• La classe A comprend notamment:

  • la rhodopsine
  • le récepteur β2-adrénergique
  • les récepteurs opioïdes
  • les récepteurs de l’endothéline
  • les récepteurs de l’angiotensine II
  • les récepteurs des chémokines
  • les récepteurs des cannabinoïdes

• La classe B comprend notamment:

  • les récepteurs du glucagon
  • les récepteurs de la calcitonine
  • les récepteurs du CGRP
  • les récepteurs du GLP-1
  • les récepteurs de la sécrétine
  • les récepteurs du VIP

• La classe C comprend notamment:

  • les récepteurs métabotropes du glutamate
  • les récepteurs du calcium
  • les récepteurs du GABA
  • les récepteurs de l’adénosine
  • les récepteurs des phéromones
  • les récepteurs du goût et de l’odorat

💡 Astuce mémo

A : transmembranaire, B : extrémité N-terminale, C : ligand à l’extrémité N-terminale.

📖 3. Dimérisation et modulation des récepteurs

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur GABA-B : Hétérodimère de RCPG constitué obligatoirement des sous-unités GBR1 et GBR2.
• Agoniste biaisé : Active sélectivement une voie de signalisation parmi celles dépendant de la protéine G et de la β-arrestine.

★ À maîtriser

📌 GBR1 lie le GABA et déclenche une modification conformationnelle, tandis que GBR2 recrute la protéine G et relaie l’information responsable de l’effet intracellulaire.

📌 La vision moderne des RCPG considère qu’ils peuvent s’organiser en homodimères ou hétérodimères formant des oligomères, contrairement à la vision classique qui les considère comme des monomères fonctionnant seuls.

• En l’absence de RAMP, le récepteur CGRP-R reconnaît l’ADM et le CGRP mais leur liaison ne produit pas d’effet car elle ne modifie pas la conformation du récepteur.

• Lors d’une inflammation des artères méningées, le CGRP provoque une vasodilatation responsable de la migraine.

• La morphine, agoniste entier du récepteur μ-opiacé, produit l’effet antalgique recherché par la voie Gi et un effet indésirable de dépression respiratoire associé à la β-arrestine.

• L’olicéridine est un agoniste biaisé Gi qui recrute 10 fois plus la protéine Gi que la β-arrestine.

Compléments

• La vision moderne inclut: le pré-couplage aux protéines G, l’activité constitutive, les partenaires protéiques modulateurs non récepteurs

• Les gépants se fixent sur RAMP1 et bloquent la liaison avec CGRP-R.

• L’érénumab est un anticorps monoclonal anti-CGRP-R qui se lie à CGRP-R et l’ina ctive.

• Le galcanézumab et le frémanezumab sont des anticorps monoclonaux anti-CGRP qui empêchent la liaison du CGRP à CGRP-R.

💡 Astuce mémo

Partenaire modulateur → ligand différent → réponse différente.

📖 4. Activation et désensibilisation des RCPG

★ À maîtriser

• Au repos, le récepteur est associé aux protéines G α, β et γ, et la protéine G est liée au GDP.

• La liaison du ligand associe le récepteur à la protéine G et provoque le remplacement du GDP par du GTP sur Gα.

• L’activation de la protéine G entraîne la dissociation de Gα du complexe Gβ-Gγ et déclenche des effets de signalisation dans la cellule.

• La sous-unité Gα hydrolyse le GTP en GDP, puis se réassocie au complexe Gβ-Gγ.

• Les enzymes GRK phosphorylent le récepteur avec une activité kinase, ce qui permet son découplage de la protéine G.

• La β-arrestine forme un complexe avec le récepteur phosphorylé et provoque son internalisation dans des puits de clathrine formant un endosome.

Compléments

• Après internalisation, le récepteur est soit recyclé vers la membrane, soit dégradé par fusion de l’endosome avec un lysosome, ce qui nécessite la fabrication de nouveaux récepteurs.

💡 Astuce mémo

GDP → GTP → signalisation → phosphorylation → internalisation → recyclage ou dégradation.

📊 Tableaux de synthèse

Familles de protéines Gα