Fiche de révision : Récepteurs membranaires et signalisation

📋 Plan du Cours

1. Types de récepteurs membranaires
2. Protéines adaptatrices et échafaudage
3. Protéines G et régulation
4. Famille des récepteurs EGFR
5. Activation et signalisation EGFR
6. Voies MAPK, PLCγ et PI3K
7. Extinction et ciblage d’EGFR
8. Voie du TGFβ
9. Récepteurs aux cytokines
10. Bilan des effecteurs et terminateurs

📖 1. Types de récepteurs membranaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteurs canaux : Induisent la réponse la plus rapide, en quelques secondes voire millisecondes, car la liaison du ligand provoque directement un courant ionique spécifique et intense.
• Récepteurs enzyme : Regroupent les récepteurs à activité enzymatique et les récepteurs couplés à des enzymes.

📝 Points essentiels

• Les cinq types de récepteurs membranaires sont:
  • les récepteurs canaux
  • les récepteurs enzyme
  • les récepteurs couplés aux protéines G
  • les récepteurs à la matrice
  • les molécules d’adhésion cellule-cellule

💡 Astuce mémo

Récepteur canal : réponse instantanée sans cascade ; récepteur enzyme : phosphorylation et transduction.

📖 2. Protéines adaptatrices et échafaudage

🔑 Notions clés & Définitions

• Protéines d’échafaudage : Dépourvues d’activité enzymatique, organisent les complexes protéiques de signalisation en reliant les protéines entre elles.

★ À maîtriser

📌 Les domaines SH2 reconnaissent tous une phosphotyrosine, mais leur spécificité dépend de la poche située trois résidus après la tyrosine phosphorylée.

Compléments

• Les protéines d’échafaudage possèdent des domaines d’interaction protéique tels que SH2, SH3, PTB et PDZ, et une même protéine peut en posséder plusieurs.

💡 Astuce mémo

Des protéines d’échafaudage branchent et organisent les complexes de signalisation.

📖 3. Protéines G et régulation

🔑 Notions clés & Définitions

• Protéines G : Des interrupteurs moléculaires qui passent d’un état OFF associé au GDP à un état ON associé au GTP.

📝 Points essentiels

📌 Les petites GTPases sont monomériques et participent notamment à la signalisation des récepteurs tyrosine kinase, tandis que les protéines G trimériques sont exclusivement impliquées dans la signalisation des récepteurs couplés aux protéines G.

• Les GEF activent les protéines G en échangeant le GDP contre le GTP, les GAP stimulent l’hydrolyse du GTP et les GDI inhibent certaines Rab/Rho GTPases en se fixant uniquement à leur forme GDP.

💡 Astuce mémo

GDP = OFF, GTP = ON ; GEF active, GAP éteint.

📖 4. Famille des récepteurs EGFR

★ À maîtriser

• La famille EGFR comprend quatre récepteurs appelés ErbB1 à ErbB4 ou HER1 à HER4, qui présentent une homologie de séquence de 40 à 45 %.

📌 HER2 est le seul récepteur EGFR dépourvu de domaine de liaison au ligand ; sa conformation native est constitutivement active et il forme préférentiellement des hétérodimères avec les autres récepteurs.

📌 HER3 est le seul récepteur EGFR dépourvu de domaine kinase et doit donc dimériser avec un autre récepteur pour signaliser.

Compléments

• Le dimère HER2-HER3 est particulièrement oncogénique car il active fortement les voies MAPK et PI3K, cette dernière étant impliquée dans la croissance et la survie cellulaires.

💡 Astuce mémo

HER2 n’a pas de site ligand ; HER3 n’a pas d’activité kinase.

📖 5. Activation et signalisation EGFR

★ À maîtriser

• Pour EGFR, le ligand stabilise des dimères inactifs déjà formés, ouvre leur conformation, rend accessibles les domaines intracellulaires puis permet l’activation complète après fixation d’un second ligand.

• L’autophosphorylation croisée d’EGFR correspond à la phosphorylation des résidus tyrosine d’un récepteur par le domaine kinase de l’autre récepteur du dimère.

Compléments

• L’EGF est produit sous forme de pro-EGF membranaire, puis libéré après clivage par la protéase ADAM10.

💡 Astuce mémo

Ligand → dimère ouvert → transphosphorylation → protéines adaptatrices.

📖 6. Voies MAPK, PLCγ et PI3K

★ À maîtriser

• 🔄 La cascade MAPK suit l’ordre:

  1. Ras-GTP
  2. Raf
  3. Mek
  4. Erk
  5. facteurs de transcription de la famille ETS

• Grb2 se fixe à une phosphotyrosine du récepteur et recrute SOS, qui agit comme GEF de Ras en échangeant son GDP contre du GTP.

📌 Raf est une sérine/thréonine kinase, tandis que Mek possède une double spécificité de sérine/thréonine kinase et de tyrosine kinase et phosphoryle Erk sur une thréonine et une tyrosine.

• La PLCγ hydrolyse le PIP2 en DAG et IP3 ; IP3 libère le calcium du réticulum endoplasmique, puis le calcium et le DAG activent successivement la PKC.

• La PI3K phosphoryle le PIP2 en PIP3, qui recrute PDK1 et Akt ; PDK1 active Akt, lequel inhibe l’apoptose via BAD et stimule le métabolisme et la prolifération via mTORC1.

Compléments

• La voie MAPK régule:

  • l’apoptose ou la survie
  • la prolifération cellulaire
  • la migration cellulaire

• La PI3K est constituée d’une sous-unité régulatrice p85 et d’une sous-unité catalytique p110, tandis que PTEN déphosphoryle le PIP3 et régule négativement la voie.

💡 Astuce mémo

Ras → Raf → Mek → Erk ; PIP2 → DAG/IP3 ; PIP2 → PIP3.

📖 7. Extinction et ciblage d’EGFR

📝 Points essentiels

• Les principaux mécanismes d’extinction du signal sont: la dégradation des seconds messagers, la déphosphorylation par des phosphatases, l’inactivation des petites protéines G par les GAP, l’internalisation du récepteur, la production de protéines inhibitrices

📌 Le ciblage extracellulaire d’EGFR empêche la fixation du ligand par des anticorps ou des récepteurs-leurres, tandis que le ciblage intracellulaire bloque la transduction du signal par des inhibiteurs réversibles ou irréversibles.

💡 Astuce mémo

Rétrocontrôle, phosphatases ou internalisation → extinction du signal.

📖 8. Voie du TGFβ

★ À maîtriser

• Le TGFβ est un régulateur majeur du développement, de la différenciation, de la transition épithélio-mésenchymateuse, de l’invasion cellulaire et de la production de matrice extracellulaire.

• Dans la voie canonique du TGFβ, le ligand se fixe à TGFβ-R2, qui recrute et phosphoryle TGFβ-R1 ; R1 phosphoryle Smad2/3, puis le complexe Smad2/3-Smad4 migre dans le noyau et régule l’expression génique.

📌 La voie canonique du TGFβ mène directement à la régulation génique par les protéines Smad et ne comporte pas de cascade de phosphorylations intermédiaires.

Compléments

• Les facteurs d’EMT cités sont:
  • Snail
  • Slug
  • Zeb1/2
  • Twist

💡 Astuce mémo

TGFβ → R2 → R1 → Smad2/3-Smad4 → noyau.

📖 9. Récepteurs aux cytokines

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteurs aux cytokines : Une grande famille de récepteurs dépourvus d’activité kinase intrinsèque, mais associés de façon constitutive aux tyrosine kinases JAK.

★ À maîtriser

• La voie JAK-STAT suit la fixation de la cytokine, la dimérisation du récepteur, la phosphorylation croisée des JAK, la phosphorylation du récepteur et de STAT, puis la dimérisation de STAT et sa migration nucléaire.

Compléments

• Les fonctions importantes des récepteurs aux cytokines sont: la synthèse des globules rouges, la réponse antivirale, l’activation et la maturation du système immunitaire, la croissance

💡 Astuce mémo

Cytokine → JAK → STAT → dimère nucléaire → expression génique.

📖 10. Bilan des effecteurs et terminateurs

★ À maîtriser

• Les facteurs de transcription associés aux voies sont:

  • STAT pour la voie des cytokines
  • la famille ETS pour la voie MAPK
  • Smad pour la voie du TGFβ

• Les terminateurs du signal comprennent les phosphatases, notamment PTEN dans la voie PI3K, les GAP pour les protéines G et l’internalisation des récepteurs.

Compléments

• Les kinases principales citées sont:
  • Erk
  • Akt
  • PKA
  • PKC
  • JAK
  • les kinases de la famille Src

📌 Mek constitue l’exception parmi les kinases citées car elle possède une double spécificité de sérine/thréonine kinase et de tyrosine kinase.

📊 Tableaux de synthèse

Comparaison des principales voies de signalisation