Fiche de révision : Relation dose-effet en pharmacologie

📋 Plan du Cours

1. Généralités sur la dose-effet
2. Approche expérimentale et récepteurs
3. Action et puissance des agonistes
4. Action et puissance des antagonistes
5. Index thérapeutique et sécurité
6. Variabilité de la réponse

📖 1. Généralités sur la dose-effet

🔑 Notions clés & Définitions

• Relation dose-effet : Décrit l’effet mesuré pour des doses croissantes d’une substance à étudier.

★ À maîtriser

• L’établissement d’une courbe dose-effet consiste à mesurer l’effet in vivo, ex vivo ou in vitro, puis à l’exprimer en valeur absolue ou en pourcentage de l’effet maximal.

• La courbe dose-réponse est hyperbolique et devient sigmoïde lorsqu’elle est représentée sur des coordonnées semi-logarithmiques.

Compléments

• Les objectifs de la relation dose-effet sont: caractériser une action biologique, mesurer la puissance d’un principe actif, comparer plusieurs principes actifs, évaluer l’influence de variables sur son activité

💡 Astuce mémo

Mesurer, comparer, prédire

📖 2. Approche expérimentale et récepteurs

🔑 Notions clés & Définitions

• Théorie d’occupation des récepteurs : La théorie d’occupation des récepteurs considère que l’interaction entre un principe actif et son récepteur est une réaction réversible gouvernée par la loi d’action de masse, que l’effet est proportionnel au nombre de récepteurs occupés et que la réponse maximale survient lorsque 100 % des récepteurs sont occupés.

★ À maîtriser

📌 L’affinité est la capacité de fixation d’un ligand à son récepteur, tandis que la sélectivité traduit la préférence de fixation pour certains récepteurs plutôt que pour d’autres.

• 🔄 La méthode de saturation consiste à: marquer radioactivement le ligand, incuber le ligand avec des cellules possédant les récepteurs, séparer le ligand lié par filtration, mesurer la radioactivité

📌 Dans la méthode par déplacement, plus la CI50 du ligand non radioactif est faible, meilleure est son affinité pour le récepteur.

📌 Les études de liaison mesurent l’affinité et la sélectivité, mais ne permettent pas de préjuger de l’activité du ligand.

• Pour une réponse graduelle, la DE50 ou la CE50 est la dose ou la concentration qui produit la moitié de la réponse maximale.

Compléments

• La représentation de Scatchard permet de déduire la constante de dissociation KD et le nombre total de récepteurs R total.

• Pour une réponse du tout ou rien, la DE50 est la dose produisant l’effet chez 50 % des animaux étudiés.

💡 Astuce mémo

Affinité fixe le ligand ; activité produit l’effet

📖 3. Action et puissance des agonistes

🔑 Notions clés & Définitions

• Agoniste : Médicament qui, après sa liaison à un récepteur spécifique, provoque un effet comparable à celui du médiateur naturel.
• Récepteur de réserve : Récepteurs non nécessaires à l’obtention de l’effet pharmacologique maximal, qui peut être atteint sans occuper la totalité des récepteurs.

📝 Points essentiels

📌 L’activité intrinsèque α est la capacité d’un agoniste à activer un récepteur après sa liaison.

📌 Un agoniste entier a une activité intrinsèque α = 1 et peut produire la réponse maximale, tandis qu’un agoniste partiel a une activité intrinsèque comprise entre 0 et 1 et ne peut pas produire cette réponse maximale.

• La DE50 ou CE50 quantifie l’effet d’un agoniste et caractérise sa puissance : plus sa valeur est petite, plus l’agoniste est puissant.

📌 La puissance dépend de la dose nécessaire pour obtenir un effet, tandis que l’efficacité dépend de la réponse maximale obtenue.

💡 Astuce mémo

Puissance déplace l’échelle ; efficacité fixe le plafond

📖 4. Action et puissance des antagonistes

🔑 Notions clés & Définitions

• Antagoniste : Substance qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer d’effet propre, mais bloque l’action du médiateur endogène en s’opposant à sa liaison au récepteur.

★ À maîtriser

📌 Un antagoniste compétitif interagit avec le même site du récepteur que l’agoniste, tandis qu’un antagoniste non compétitif interagit avec un autre site du récepteur par un effet allostérique.

📌 L’antagonisme surmontable déplace la courbe dose-effet vers la droite tout en conservant l’effet maximal, tandis que l’antagonisme insurmontable diminue l’effet maximal.

• L’antagonisme compétitif est généralement réversible et surmontable par une augmentation de la dose d’agoniste, tandis que l’antagonisme non compétitif est associé à une diminution de l’effet maximal.

📐 Formule — Le rapport de dose vérifie $Dose\text{-}ratio = \frac{A'}{A} = \frac{B}{K_B}+1$, où A’ est la concentration d’agoniste en présence d’antagoniste, A la concentration équiactive sans antagoniste, B la concentration d’antagoniste et KB sa constante de dissociation.

📐 Formule — La relation de Schild s’écrit $\log(Dose\text{-}ratio-1)=\log B-\log K_B$ et, lorsque $\log(Dose\text{-}ratio-1)=0$, le dose-ratio vaut 2 et correspond au pA2.

Compléments

📌 L’antagonisme fonctionnel oppose les effets d’agonistes agissant sur deux récepteurs dont les voies de signalisation sont opposées.

• Plus le pA2 d’un antagoniste est grand, plus son affinité pour le récepteur est élevée.

💡 Astuce mémo

Surmontable : droite ; insurmontable : plafond abaissé

📖 5. Index thérapeutique et sécurité

★ À maîtriser

📐 Formule — Pendant les essais précliniques, l’index thérapeutique est calculé par $IT=\frac{DL_{50}}{DE_{50}}$.

• Plus l’index thérapeutique est élevé, plus la toxicité du médicament est faible et plus sa marge de sécurité est grande.

📌 Pendant les essais cliniques, la marge thérapeutique est la différence entre la dose efficace et la dose toxique.

Compléments

• La digoxine possède une marge thérapeutique étroite, avec une concentration efficace de 0,5 à 1,5 ng/ml et une concentration entraînant des effets indésirables de 3 à 4 ng/ml, ce qui nécessite des dosages plasmatiques.

💡 Astuce mémo

Index élevé → marge de sécurité plus grande

📖 6. Variabilité de la réponse

🔑 Notions clés & Définitions

• Hyposensibilité : Diminution de l’effet pharmacologique d’une même dose administrée de façon répétée, liée à une modification du nombre ou de la sensibilité des récepteurs.
• Hypersensibilité : Augmentation du nombre ou de la sensibilité des récepteurs, notamment après l’administration d’un antagoniste, pouvant provoquer un effet rebond à l’arrêt du traitement.

★ À maîtriser

• 🔄 La variabilité liée à la prise résulte de:

  1. erreurs de prise
  2. erreurs de dosage
  3. irrégularité des prises

• Le mode d’administration dépend de:

  • la chronopharmacologie
  • la forme galénique
  • la méthode d’administration
  • le schéma thérapeutique

• La réponse au médicament varie selon:

  • le sexe
  • l’âge
  • la surface corporelle
  • les facteurs génétiques
  • la grossesse
  • l’état endocrinien
  • l’homéostasie
  • l’alimentation

Compléments

• La tolérance croisée correspond à une diminution de la réponse à un médicament après exposition répétée à un autre médicament.

💡 Astuce mémo

Prise, patient, récepteur

📊 Tableaux de synthèse

Puissance et efficacité des agonistes

Types d’antagonisme