Fiche de révision : Toxicologie réglementaire

📋 Plan du Cours

1. Définition et domaines réglementés
2. Évaluation du risque sanitaire
3. Dossier toxicologique des médicaments
4. Produits chimiques et classification CLP
5. Produits alimentaires et MCDA
6. Cosmétiques et sécurité réglementaire
7. Produits phytopharmaceutiques
8. Lignes directrices et qualité des études
9. Modèles animaux et cadre éthique

📅 Repères chronologiques

1. Années 1950La FDA a réalisé la première codification des protocoles.
2. Années 1970L’OCDE a publié les premières lignes directrices.
3. 2010La directive 2010/63/UE renforce la protection animale et reconnaît que les progrès en santé humaine, animale et environnementale nécessitent l’utilisation d’animaux vivants.
4. 1er février 2013Le décret n°2013-118 a fixé des dispositions relatives à l’expérimentation animale dans les articles R214-87 à R214-137 du Code rural.

📖 1. Définition et domaines réglementés

🔑 Notions clés & Définitions

• Toxicologie réglementaire : Discipline qui identifie les dangers et analyse les risques toxiques des produits selon des protocoles et des critères de décision définis par des lignes directrices, afin d’assurer la sécurité de la santé humaine et de l’environnement.

★ À maîtriser

📐 Formule - Le risque est le produit du danger par l’exposition : $Risque = danger \times exposition$.

• Les domaines concernés comprennent : les médicaments humains et vétérinaires, les cosmétiques, les produits phytosanitaires, les produits alimentaires et matériaux au contact des denrées alimentaires, les produits chimiques fabriqués ou importés dans l’Union européenne à partir de 1 t/an

• La codification des protocoles permet la comparaison, la reproductibilité et la mutualisation internationale des données pour guider les décisions des autorités sanitaires.

Compléments

📌 Les normes formelles fixent les critères d’une bonne étude, notamment les espèces animales, l’âge et le poids moyens des animaux, le nombre minimal d’animaux et de doses, ainsi que la durée des études.

📖 2. Évaluation du risque sanitaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Évaluation du risque sanitaire : National Research Council, 1983 - Processus qualitatif et quantitatif qui détermine la probabilité qu’une exposition d’une population à une substance, un agent ou une situation dangereuse produise des effets néfastes sur la santé humaine.
• VSR : Indice toxicologique reliant une dose à un effet toxique et correspondant à un niveau d’exposition considéré comme acceptable.
• DJE : Valeur calculée lors de l’évaluation de l’exposition d’une population à une substance.

📝 Points essentiels

• 🔄 L’évaluation du risque sanitaire suit quatre étapes :
  1. Identifier le danger par l’épidémiologie et la toxicologie
  2. Estimer la relation dose-réponse et calculer une VSR
  3. Évaluer l’exposition et calculer une DJE
  4. Caractériser le risque

📐 Formule - Le quotient de danger se calcule par $QD = \frac{DJE}{VSR}$.

• Le danger est une propriété de la substance, tandis que le risque dépend de la probabilité d’exposition de la population et peut être jugé acceptable ou non acceptable.

💡 Astuce mémo

Danger → dose-réponse → exposition → caractérisation

📖 3. Dossier toxicologique des médicaments

★ À maîtriser

• Les études non cliniques évaluent notamment :

  • la toxicité générale
  • la génotoxicité
  • la cancérogenèse
  • la reprotoxicité
  • la tolérance locale
  • l’écotoxicité
  • la pharmacologie de sécurité
  • l’immunotoxicité

• Les études non cliniques visent à établir le profil toxicologique d’une substance, notamment ses effets adverses potentiels, ses organes cibles, sa cinétique et sa réversibilité, son métabolisme, l’espèce et le sexe les plus sensibles, ses doses critiques, ses facteurs de sécurité et une VSR.

• Le dossier d’AMM comprend : un dossier qualité, un dossier préclinique portant sur la pharmacologie et la sécurité, un dossier clinique portant sur la pharmacologie, la sécurité et l’efficacité

• Le dossier de sécurité du médicament sert à juger l’acceptabilité de la substance active, définir les limites de doses, de durée et de populations à risque, et calculer la première dose à administrer à l’être humain.

Compléments

• Les autorités réglementaires citées sont :

  • l’EMA
  • la MHLW
  • l’ANSM
  • la FDA

• Les lignes directrices ICH harmonisent à l’échelle mondiale les règles d’enregistrement des médicaments dans les domaines de la qualité (ICH Q), de la sécurité (ICH S) et de l’efficacité (ICH E).

📖 4. Produits chimiques et classification CLP

🔑 Notions clés & Définitions

• VSR : Une valeur sanitaire de référence (VSR) est spécifique à une substance, à la durée d’exposition et à la voie d’exposition; elle peut prendre la forme d’une DJA pour les additifs alimentaires et pesticides, d’une VTR pour les produits chimiques ou d’une VLEP pour les expositions professionnelles.

★ À maîtriser

• Le règlement REACH encadre les produits chimiques, tandis que le règlement CLP/SGH porte sur leur classification, leur étiquetage et leur emballage.

• Le règlement CLP définit 28 classes de danger : 16 classes de danger physique, 10 classes de danger pour la santé, une classe pour l’environnement aquatique et une classe pour la couche d’ozone.

📌 La classification CMR distingue la catégorie 1A, avérée chez l’être humain, la catégorie 1B, supposée sur la base d’une forte présomption, et la catégorie 2, suspectée en raison d’effets possibles.

Compléments

• Les classes de danger pour la santé couvrent : la cancérogénicité, la mutagénicité sur les cellules germinales, la toxicité pour la reproduction, la toxicité aiguë, la corrosion ou l’irritation cutanée, les lésions graves ou l’irritation oculaire, la sensibilisation respiratoire ou cutanée, la toxicité pour organes cibles après exposition unique ou répétée, le danger par aspiration

• L’étiquette comporte :

  • l’identité du fournisseur
  • les identificateurs du produit
  • les pictogrammes de danger
  • une mention d’avertissement
  • les mentions de danger
  • les conseils de prudence
  • des informations supplémentaires

📖 5. Produits alimentaires et MCDA

🔑 Notions clés & Définitions

• MCDA : Les matériaux au contact des denrées alimentaires (MCDA) comprennent notamment les emballages, les récipients et ustensiles de cuisine, les tétines, les sucettes et biberons, les machines de production ainsi que les moyens de stockage et de transport des denrées.

★ À maîtriser

• Les catégories d’additifs alimentaires comprennent :
  • les antioxydants
  • les colorants
  • les émulsifiants
  • les gélifiants
  • les épaississants
  • les conservateurs
  • les édulcorants

• L’évaluation toxicologique des MCDA porte sur la migration de substances du matériau vers les denrées et adapte les études requises au niveau de migration mesuré.

Compléments

• Le guide de l’EFSA de 2012 prévoit l’évaluation de la toxicocinétique, des toxicités subchronique et chronique, de la cancérogenèse, de la génotoxicité, de la reprotoxicité en trois segments et d’études spécifiques, selon une approche par paliers.

• Pour une migration inférieure à 0,05 mg/kg, les études requises sont trois essais de génotoxicité : mutation génique sur bactéries, mutation génique sur cellules de mammifères et aberration chromosomique sur cellules de mammifères.

• Pour une migration comprise entre 0,05 et 5 mg/kg, les études requises comprennent la génotoxicité, une toxicité orale de 90 jours et des données démontrant l’absence de potentiel d’accumulation chez l’être humain.

• Pour une migration comprise entre 5 et 60 mg/kg, les études requises comprennent la génotoxicité, une toxicité orale, l’ADME, la reprotoxicité en trois segments ainsi que la toxicité à long terme et la cancérogenèse.

💡 Astuce mémo

L’additif est ingéré ; le MCDA peut migrer vers l’aliment

📖 6. Cosmétiques et sécurité réglementaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Produit cosmétique : Substance ou mélange destiné à être mis en contact avec les parties superficielles du corps humain pour les nettoyer, les parfumer, les protéger, en modifier l’aspect, les maintenir en bon état ou corriger les odeurs corporelles.

★ À maîtriser

• Les cosmétiques ne nécessitent pas d’autorisation préalable de mise sur le marché, mais leur commercialisation exige le respect des exigences réglementaires sous la responsabilité du fabricant.

• Le rapport sur la sécurité du produit cosmétique comporte une partie A consacrée aux informations sur la sécurité du produit et une partie B consacrée à l’évaluation de sa sécurité.

Compléments

• Les recommandations du SCCS exigent des données minimales portant sur l’irritation et la corrosion cutanées et oculaires, l’absorption percutanée, la génotoxicité, la sensibilisation cutanée, la toxicité répétée et la phototoxicité si la substance absorbe les UV.

💡 Astuce mémo

Pas d’AMM préalable : la conformité engage le fabricant

📖 7. Produits phytopharmaceutiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Produits phytopharmaceutiques : Préparations destinées à protéger les végétaux contre les organismes nuisibles, agir sur leurs processus vitaux, conserver les produits végétaux ou détruire les végétaux indésirables.

📝 Points essentiels

📌 L’EFSA évalue les substances actives phytopharmaceutiques, tandis que l’ANSES évalue les préparations commerciales.

• Les études toxicologiques couvrent : la toxicité aiguë par voie orale, cutanée et inhalée, l’irritation cutanée et oculaire, la sensibilisation cutanée, les toxicités à court, moyen et long terme, la cancérogenèse, la mutagenèse ou génotoxicité, la reprotoxicité, la neurotoxicité

📖 8. Lignes directrices et qualité des études

🔑 Notions clés & Définitions

• Bonnes Pratiques de Laboratoire : Système qualité encadrant la planification, la réalisation, l’enregistrement, le contrôle et l’archivage des essais non cliniques.

★ À maîtriser

• Les lignes directrices de l’OCDE fournissent des directives techniques mondiales pour les procédures expérimentales et l’interprétation des résultats.

Compléments

• Les BPL visent la qualité, la conformité, la reproductibilité, la validité et la traçabilité des données, et contribuent à assurer la sécurité des produits par l’inspection des laboratoires.

📖 9. Modèles animaux et cadre éthique

★ À maîtriser

• Les principales espèces utilisées comprennent :
  • les rongeurs
  • les lagomorphes
  • les carnivores domestiques
  • les primates non humains

Compléments

• Quatre arrêtés concernent :
  • les animaux
  • les hommes
  • les établissements d’expérimentation animale
  • l’évaluation éthique et l’autorisation de projet