QCM : Transporteurs du glucose — 42 questions

Explication

Le glucose fournit du carbone pour la production d’ATP et la synthèse de précurseurs biosynthétiques. La membrane plasmique est une bicouche phospholipidique sélective, et les transporteurs d’hexoses déplacent les sucres sans transformation chimique.

Explication

Le glucose est un substrat énergétique majeur et apporte du carbone à plusieurs voies cellulaires. Il ne traverse cependant pas librement la bicouche lipidique, car sa polarité est défavorable au passage dans le cœur hydrophobe.

Explication

Les GLUT, codés par les gènes SLC2, assurent une diffusion facilitée passive selon le gradient électrochimique. Les SGLT, codés par les gènes SLC5, utilisent l’entrée de sodium et peuvent accumuler le glucose contre son gradient.

Explication

L’éthanol traverse directement la bicouche selon son gradient sans protéine de transport, tandis que le glucose nécessite des protéines membranaires spécifiques. La diffusion facilitée du glucose est donc une modalité dépendante de transporteurs.

Explication

Dans les conditions considérées, la diffusion simple est approximativement linéaire et non saturable. La diffusion facilitée atteint une vitesse maximale lorsque les transporteurs sont saturés.

Explication

Vmax est atteinte lorsque les transporteurs saturables sont occupés. Le Km apparent correspond à la concentration de substrat donnant une vitesse égale à $Vmax/2$.

Explication

La Na⁺/K⁺-ATPase basolatérale utilise l’ATP pour établir le gradient sodique, puis le SGLT apical fait entrer le glucose avec le Na⁺. Les GLUT basolatéraux permettent ensuite la sortie du glucose vers le sang, tandis que l’ATPase transporte trois Na⁺ vers l’extérieur et deux K⁺ vers l’intérieur.

Explication

La Na⁺/K⁺-ATPase est un antiport basolatéral, car elle déplace Na⁺ et K⁺ en sens opposés. Le SGLT est un symport apical, car Na⁺ et glucose traversent la membrane dans le même sens.

Explication

Le cycle des GLUT comprend une ouverture vers l’extérieur, la fixation réversible du glucose, un changement conformationnel, puis une ouverture vers l’intérieur et la libération du glucose. GLUT4 est principalement présent dans les muscles et le tissu adipeux, où l’insuline stimule sa translocation.

Explication

Les isoformes GLUT diffèrent par leur expression tissulaire, leur affinité, leur capacité de transport et leur spécificité pour les hexoses. GLUT5 possède une spécificité particulière pour le fructose et participe à son absorption intestinale.

Explication

GLUT1 est codé par SLC2A1 et est particulièrement abondant dans les érythrocytes ainsi que dans les cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique. Son Km pour le glucose est rapporté entre 5 et 7 mM, ce qui correspond à une captation efficace aux concentrations physiologiques.

Explication

Une mutation pathogène de SLC2A1 peut réduire le transport cérébral du glucose et provoquer une hypoglycorrachie, associée à un déficit énergétique cérébral et à des manifestations neurologiques. Le glucose-6-phosphate est formé par phosphorylation dans les érythrocytes, mais cette étape n’est pas le mécanisme causal principal du déficit en GLUT1.

Explication

GLUT1 est fortement exprimé dans les cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique, les astrocytes et le placenta. GLUT3 est surtout neuronal, avec une forte affinité pour le glucose, et le déficit en GLUT1 réduit l’apport cérébral malgré un glucose sanguin pouvant rester présent.

Explication

Une mutation de SLC2A1 diminue le transport cérébral du glucose et peut provoquer une hypoglycorrachie avec déficit énergétique cérébral. Le glucose sanguin peut toutefois rester présent, et GLUT3 est surtout exprimé dans les neurones, non les astrocytes.

Explication

Le déficit en GLUT1 peut associer épilepsie, retard développemental et microcéphalie, avec une concentration de glucose dans le liquide cérébrospinal inférieure à 0,52. Une valeur supérieure à 0,52 ne correspond donc pas au seuil décrit.

Explication

GLUT3 est principalement exprimé dans les neurones et présente une forte affinité apparente pour le glucose. Il n’est donc pas caractérisé par une faible affinité ni par une expression principalement endothéliale.

Explication

GLUT2 est codé par SLC2A2, possède une faible affinité apparente et une forte capacité de transport. Il peut fonctionner dans les deux directions selon le gradient, tandis que son Km apparent est généralement compris entre 15 et 20 mM.

Explication

Le Km apparent de GLUT2 est généralement compris entre 15 et 20 mM. GLUT2 devient donc plus efficace lorsque la concentration en glucose augmente, contrairement à GLUT3, adapté aux faibles concentrations.

Explication

Après un repas, le glucose entre dans l’hépatocyte par GLUT2 puis est phosphorylé par la glucokinase. Il est ensuite orienté vers la glycolyse ou la synthèse de glycogène, et non vers une phosphorylation par l’hexokinase comme étape décrite.

Explication

Dans les épithéliums intestinal et rénal, les SGLT font entrer le glucose au pôle apical. GLUT2 assure ensuite sa sortie au pôle basolatéral vers le sang ; GLUT2 n’est pas le transporteur apical décrit.

Explication

GLUT4 est codé par SLC2A4 et est principalement exprimé dans le muscle squelettique, le muscle cardiaque et le tissu adipeux. Sa régulation repose notamment sur sa présence à la membrane, contrairement à la régulation davantage liée à l’expression et aux propriétés de GLUT1 et GLUT3.

Explication

L’insuline mobilise GLUT4 depuis des compartiments intracellulaires et favorise la fusion des vésicules avec la membrane plasmique. Cette translocation augmente la captation cellulaire du glucose ; la contraction musculaire agit principalement via l’AMPK.

Explication

La voie insulinique suit la séquence récepteur de l’insuline, IRS, PI3K, PIP3, Akt, TBC1D1 et AS160, puis Rab et le trafic vésiculaire. La contraction musculaire stimule principalement l’AMPK, ce qui correspond à une autre voie de signalisation.

Explication

La contraction musculaire augmente l’AMP et d’autres signaux de déficit énergétique, ce qui active l’AMPK. L’AMPK favorise ensuite la translocation de GLUT4 vers la membrane plasmique ; la contraction n’est pas décrite comme activant principalement PI3K-Akt.

Explication

GLUT5 est spécialisé dans l’entrée préférentielle du fructose et se trouve principalement sur la membrane apicale des entérocytes. Dans l’entérocyte, le fructose sort ensuite principalement par GLUT2 au pôle basolatéral, et non par GLUT5.

Explication

Le fructose entre dans l’entérocyte par GLUT5 grâce à une diffusion facilitée, puis sort principalement vers le sang par GLUT2. GLUT5 est aussi exprimé dans plusieurs tissus extra-intestinaux, notamment le muscle, le tissu adipeux, le cerveau et les spermatozoïdes.

Explication

Les SGLT utilisent indirectement le gradient électrochimique du sodium pour faire entrer le glucose par transport actif secondaire. SGLT1 est codé par SLC5A1, transporte le glucose ou le galactose avec le sodium et se trouve notamment dans l’intestin grêle et le segment S3 rénal. SGLT2 est codé par SLC5A2, se situe principalement dans S1 et réabsorbe environ 97 % du glucose rénal.

Explication

Le cycle de SGLT1 commence par la fixation du sodium, suivie de l’ouverture extracellulaire et de la fixation du glucose. La fermeture extracellulaire ouvre ensuite la voie intracellulaire, permettant la libération des substrats dans le cytoplasme.

Explication

SGLT2 est codé par SLC5A2, principalement exprimé dans le segment S1, et réabsorbe environ 97 % du glucose rénal en conditions physiologiques. Son affinité est plus faible que celle de SGLT1, mais sa capacité de transport est importante. Les SGLT comportent aussi 14 domaines transmembranaires et des extrémités terminales extracellulaires.

Explication

SGLT1 intervient surtout dans le segment S3, possède une très forte affinité pour le glucose et cotransporte deux ions sodium par molécule de glucose. SGLT2, situé principalement dans S1, a une affinité plus faible mais une capacité supérieure et réabsorbe la majorité du glucose filtré.

Explication

Le glucose résiduel entre dans la cellule tubulaire par SGLT1 au niveau du segment S3. Il ressort ensuite par les transporteurs basolatéraux GLUT1 et GLUT2, traverse l’interstitium puis rejoint le sang.

Explication

SGLT2, principalement localisé dans S1, possède une grande capacité et réabsorbe la majorité du glucose filtré malgré une affinité plus faible. SGLT1 intervient plus en aval, notamment dans S3, où sa très forte affinité lui permet de récupérer le glucose résiduel.

Explication

Les mutations de SLC5A2, qui code SGLT2, peuvent provoquer une glycosurie rénale familiale autosomique récessive. Le déficit en SGLT2 laisse du glucose dans les urines malgré une glycémie normale, ce qui définit une glycosurie isolée.

Explication

L’inhibition de SGLT2 réduit la réabsorption rénale du glucose, augmente sa présence dans le filtrat et favorise la glycosurie. Cette perte urinaire de glucose contribue ensuite à diminuer la glycémie, tandis que le déficit entraîne une glycosurie isolée à glycémie normale.

Explication

Certaines formes de déficit en SGLT2 peuvent entraîner une excrétion urinaire d’environ 150 g de glucose par jour pour 1,73 m². Cette glycosurie peut rester isolée, avec une glycémie normale, car elle résulte d’un défaut de réabsorption tubulaire.

Explication

La charge filtrée correspond au produit du débit de filtration glomérulaire par la concentration plasmatique du glucose. Chez une personne normoglycémique, 160 à 180 g de glucose peuvent être filtrés chaque jour, alors que l’urine finale en contient presque aucun grâce à la réabsorption.

Explication

Le transport maximal, ou Tm, désigne la capacité maximale des transporteurs tubulaires à réabsorber le glucose et vaut environ 350 à 375 mg/min. Le seuil rénal correspond, lui, à une concentration plasmatique à partir de laquelle le glucose apparaît dans les urines.

Explication

Le seuil rénal est une concentration plasmatique à partir de laquelle le glucose commence à apparaître dans les urines. Le Tm est une capacité maximale de réabsorption exprimée en quantité par unité de temps, et les inhibiteurs de SGLT2 peuvent l’abaisser.

Explication

Les inhibiteurs de SGLT2 diminuent le Tm de réabsorption du glucose et peuvent donc provoquer une glycosurie à des glycémies proches de la normale. La valeur mentionnée est d’environ 4,4 mmol/L, et non 44 mmol/L.

Explication

SGLT1 est codé par SLC5A1, comporte 664 acides aminés et intervient dans l’intestin ainsi que dans le segment S3 du tube proximal. Il cotransporte le sodium avec le glucose et le galactose, contrairement à SGLT2 qui agit principalement dans le segment S1 rénal.

Explication

SGLT2 est codé par SLC5A2, comporte 672 acides aminés et agit principalement dans le rein, au niveau du segment S1 du tube proximal. Il cotransporte le sodium avec le glucose, tandis que SGLT1 transporte aussi le galactose.

Explication

GLUT1 a une forte affinité pour le glucose et transporte aussi le galactose et le mannose. GLUT2 a une faible affinité et transporte également le fructose, le galactose et le mannose ; GLUT5 est le transporteur du fructose, notamment dans l’intestin, le rein et le testicule.