Fiche de révision : Transporteurs du glucose

📋 Plan du Cours

1. Membrane et transport du glucose
2. Familles GLUT et SGLT
3. Diffusion simple et facilitée
4. Transport actif secondaire intestinal
5. Famille et mécanisme des GLUT
6. GLUT1 et déficit cérébral
7. GLUT1 et GLUT3 dans le cerveau
8. GLUT2 et homéostasie glucidique
9. GLUT4 et captation insulinodépendante
10. GLUT5 et transport du fructose
11. SGLT et transport actif secondaire
12. Complémentarité de SGLT1 et SGLT2
13. Déficit en SGLT2 et glycosurie
14. Charge filtrée et transport maximal
15. Transporteurs du glucose et des oses

📖 1. Membrane et transport du glucose

🔑 Notions clés & Définitions

• Membrane plasmique : Barrière sélective principalement constituée d’une bicouche de phospholipides dont le cœur hydrophobe limite le passage libre des molécules chargées ou fortement polaires.
• Transporteurs d’hexoses : Protéines membranaires qui reconnaissent et transloquent le glucose et d’autres hexoses à travers la bicouche lipidique.

📝 Points essentiels

• Le glucose est un substrat énergétique majeur des cellules et fournit du carbone notamment pour la production d’ATP et la synthèse de précurseurs biosynthétiques.

💡 Astuce mémo

Bicouche hydrophobe → protéines de transport → homéostasie glucidique

📖 2. Familles GLUT et SGLT

★ À maîtriser

📌 Les GLUT, codés par les gènes SLC2, assurent une diffusion facilitée passive du glucose selon son gradient électrochimique sans consommation directe d’ATP, tandis que les SGLT, codés par les gènes SLC5, réalisent un transport actif secondaire couplé à l’entrée de Na⁺.

• Les SGLT utilisent l’entrée spontanée de Na⁺ selon son gradient électrochimique pour fournir l’énergie nécessaire à l’entrée du glucose contre son propre gradient.

Compléments

• Les GLUT sont répartis en trois classes phylogénétiques:
  • classe 1, GLUT1 à GLUT4 et GLUT14
  • classe 2, GLUT5, GLUT7, GLUT9 et GLUT11
  • classe 3, GLUT6, GLUT8, GLUT10 et GLUT12

📌 Les SGLT participent notamment à la capture et à l’accumulation du glucose dans les épithéliums intestinaux et rénaux, tandis que les GLUT permettent ensuite sa sortie vers le compartiment interstitiel et la circulation sanguine.

💡 Astuce mémo

GLUT suit le gradient, SGLT exploite le gradient de Na⁺

📖 3. Diffusion simple et facilitée

★ À maîtriser

📌 La diffusion simple permet à l’éthanol de traverser directement la bicouche lipidique selon son gradient de concentration sans protéine de transport, tandis que la diffusion facilitée du glucose nécessite des protéines membranaires spécifiques.

📌 La diffusion simple est approximativement linéaire et non saturable dans les conditions considérées, tandis que la diffusion facilitée augmente jusqu’à une vitesse maximale lorsque les transporteurs sont saturés.

📐 Formule — Pour un transporteur saturable, la vitesse maximale Vmax est atteinte lorsque les transporteurs sont saturés et le Km apparent correspond à la concentration de substrat pour laquelle la vitesse atteint $Vmax/2$.

Compléments

📌 Un transporteur membranaire transfère son substrat sans le transformer chimiquement, contrairement à une enzyme qui catalyse une transformation chimique.

💡 Astuce mémo

Éthanol traverse seul, glucose nécessite un transporteur

📖 4. Transport actif secondaire intestinal

📝 Points essentiels

• Dans l’entérocyte, la Na⁺/K⁺-ATPase crée le gradient de Na⁺, le SGLT utilise ce gradient pour faire entrer le glucose avec le Na⁺ au pôle apical, puis les GLUT exportent le glucose au pôle basolatéral vers le sang.

• À chaque cycle, la Na⁺/K⁺-ATPase expulse trois ions Na⁺ hors de la cellule et fait entrer deux ions K⁺ en hydrolysant directement l’ATP.

📌 La Na⁺/K⁺-ATPase est un antiport basolatéral transportant Na⁺ et K⁺ en sens opposés, tandis que le SGLT est un symport apical transportant Na⁺ et glucose dans le même sens.

💡 Astuce mémo

Na⁺/K⁺-ATPase → gradient Na⁺ → SGLT → GLUT → sang

📖 5. Famille et mécanisme des GLUT

★ À maîtriser

• Les GLUT sont des transporteurs membranaires de diffusion facilitée qui possèdent généralement 12 hélices α transmembranaires organisées en deux domaines structuraux.

• 🔄 Le cycle d’accès alterné des GLUT comprend:

  1. Ouverture vers l’extérieur
  2. Fixation réversible du glucose
  3. Changement conformationnel
  4. Ouverture vers l’intérieur
  5. Libération du glucose
  6. Retour à l’ouverture vers l’extérieur

• GLUT4 est principalement exprimé dans le muscle squelettique, le muscle cardiaque et le tissu adipeux, et l’insuline stimule sa translocation vers la membrane plasmique.

Compléments

• Les principales isoformes GLUT diffèrent par leur expression tissulaire, leur affinité apparente, leur capacité de transport et leur spécificité pour les hexoses.

• GLUT5 présente une spécificité particulière pour le fructose et participe notamment à son absorption intestinale.

💡 Astuce mémo

Ouvert dehors → fixation → ouvert dedans → libération

📖 6. GLUT1 et déficit cérébral

★ À maîtriser

• GLUT1 est codé par le gène SLC2A1, largement exprimé, particulièrement abondant dans les érythrocytes et important dans les cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique.

• Le Km de GLUT1 pour le glucose est rapporté dans le cours entre 5 et 7 mM, ce qui est cohérent avec une captation efficace du glucose à des concentrations physiologiques.

📌 Une mutation pathogène de SLC2A1 peut provoquer un déficit en GLUT1, diminuer le transport cérébral du glucose et entraîner une hypoglycorrachie avec déficit énergétique cérébral et manifestations neurologiques.

Compléments

• Dans les érythrocytes, le glucose transporté par GLUT1 est phosphorylé par l’hexokinase en glucose-6-phosphate, qui alimente ensuite le métabolisme énergétique.

📌 L’hexokinase catalyse la réaction $Glucose + ATP \rightarrow Glucose\text{-}6\text{-}phosphate + ADP$, et le glucose-6-phosphate chargé ne peut plus traverser librement la bicouche lipidique ni être transporté par les GLUT.

• Les manifestations cliniques possibles comprennent:
  • des crises épileptiques
  • une dystonie
  • une ataxie
  • des troubles cognitifs ou développementaux
  • des troubles du langage

💡 Astuce mémo

Mutation SLC2A1 → déficit GLUT1 → hypoglycorrachie → manifestations neurologiques

📖 7. GLUT1 et GLUT3 dans le cerveau

🔑 Notions clés & Définitions

• GLUT1 : Transporteur du glucose fortement exprimé dans les cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique, les astrocytes et le placenta.
• GLUT3 : Transporteur du glucose principalement exprimé dans les neurones et caractérisé par une forte affinité apparente pour le glucose.

★ À maîtriser

• 🔄 Le déficit en GLUT1 entraîne la chaîne suivante : (Koch H & Weber YG, 2019):

  1. mutation de SLC2A1
  2. diminution du transport cérébral du glucose
  3. hypoglycorrachie
  4. déficit énergétique cérébral
  5. manifestations neurologiques

• Le déficit en GLUT1 peut associer épilepsie, retard développemental, microcéphalie et une concentration de glucose dans le liquide cérébrospinal inférieure à 0,52.

Compléments

• Le Km apparent de GLUT3 pour le glucose est de l’ordre de 1 à 2 mM selon les conditions expérimentales, ce qui lui permet de fonctionner efficacement lorsque la concentration extracellulaire en glucose est faible.

💡 Astuce mémo

GLUT1 transfère le glucose vers le cerveau, tandis que GLUT3 le capte surtout dans les neurones.

📖 8. GLUT2 et homéostasie glucidique

🔑 Notions clés & Définitions

• GLUT2 : Transporteur du glucose codé par SLC2A2, de faible affinité apparente et de forte capacité de transport, capable de fonctionner dans les deux directions selon le gradient du substrat.

📝 Points essentiels

• Le Km apparent de GLUT2 pour le glucose est généralement compris entre 15 et 20 mM selon les conditions expérimentales.

• Dans le foie, après un repas, le glucose entre par GLUT2, est phosphorylé par la glucokinase, puis est orienté vers la glycolyse ou la synthèse de glycogène.

• Dans les cellules épithéliales intestinales et rénales, le glucose entre par les SGLT au pôle apical puis sort au pôle basolatéral par GLUT2 vers le sang.

• Dans une cellule β pancréatique, l’augmentation du glucose augmente le rapport ATP/ADP, ferme les canaux K⁺ sensibles à l’ATP, dépolarise la membrane, ouvre les canaux Ca²⁺ voltage-dépendants et déclenche l’exocytose d’insuline.

💡 Astuce mémo

Repas : entrée hépatique et stockage ; jeûne : production hépatique et sortie du glucose.

📖 9. GLUT4 et captation insulinodépendante

🔑 Notions clés & Définitions

• GLUT4 : Transporteur du glucose codé par SLC2A4 et principalement exprimé dans le muscle squelettique, le muscle cardiaque et le tissu adipeux.

📝 Points essentiels

• En réponse à l’insuline, GLUT4 passe de compartiments intracellulaires à la membrane plasmique par mobilisation et fusion des vésicules, ce qui augmente la captation du glucose.

• 🔄 La signalisation insulinique suit la séquence:

  1. récepteur de l’insuline
  2. IRS
  3. PI3K
  4. PIP3
  5. Akt
  6. TBC1D1 et AS160
  7. Rab
  8. trafic vésiculaire

• Lors de la contraction musculaire, la hausse de l’AMP et d’autres signaux de déficit énergétique active l’AMPK, qui favorise la translocation de GLUT4 vers la membrane plasmique.

📌 L’insuline et la contraction musculaire utilisent des voies de signalisation partiellement distinctes mais convergent sur TBC1D1 et AS160 pour augmenter la translocation de GLUT4.

💡 Astuce mémo

Insuline ou contraction → signalisation → translocation de GLUT4 → captation accrue du glucose.

📖 10. GLUT5 et transport du fructose

🔑 Notions clés & Définitions

• GLUT5 : Guerre-Millo M, M/S, 1995 — Transporteur spécialisé dans le transport préférentiel du fructose, principalement exprimé sur la membrane apicale des entérocytes de l’intestin grêle.

★ À maîtriser

• Dans l’entérocyte, GLUT5 fait entrer le fructose depuis la lumière intestinale par diffusion facilitée, puis GLUT2 permet principalement sa sortie basolatérale vers le sang.

Compléments

• GLUT5 est également exprimé dans:
  • les cellules musculaires
  • le tissu adipeux
  • le cerveau
  • les spermatozoïdes

💡 Astuce mémo

GLUT5 placé sur la face apicale de l’entérocyte fait entrer le fructose depuis la lumière intestinale.

📖 11. SGLT et transport actif secondaire

🔑 Notions clés & Définitions

• SGLT : Transporteurs membranaires qui utilisent indirectement le gradient électrochimique du Na⁺ pour faire entrer le glucose par transport actif secondaire.
• SGLT1 : Codé par SLC5A1, est un cotransporteur apical du sodium avec le glucose ou le galactose, principalement exprimé dans l’intestin grêle et le segment S3 du tube proximal rénal.
• SGLT2 : Codé par SLC5A2, est principalement exprimé dans le segment S1 du tube proximal et assure environ 97 % de la réabsorption rénale du glucose dans les conditions physiologiques.

★ À maîtriser

• 🔄 Le cycle moléculaire de SGLT1 comprend: fixation du Na⁺, ouverture extracellulaire et fixation du glucose, fermeture extracellulaire et ouverture intracellulaire, libération du Na⁺ et du glucose, retour à l’état initial

📌 SGLT2 possède une affinité plus faible et une capacité importante pour réabsorber le glucose dans le segment S1, tandis que SGLT1 possède une très forte affinité et récupère le glucose résiduel dans le segment S3.

Compléments

• Les SGLT possèdent 14 domaines transmembranaires, une grande boucle intracytoplasmique entre les deux derniers domaines et des extrémités N et C terminales extracellulaires.

💡 Astuce mémo

Gradient de Na⁺ créé par la Na⁺/K⁺-ATPase → SGLT → entrée du glucose.

📖 12. Complémentarité de SGLT1 et SGLT2

🔑 Notions clés & Définitions

• SGLT1 : Cotransporteur du segment S3 du tube proximal qui possède une très forte affinité pour le glucose et transporte deux ions Na⁺ pour une molécule de glucose.

📝 Points essentiels

• Le glucose résiduel atteint le segment S3, entre dans la cellule tubulaire par SGLT1, quitte la cellule par les transporteurs basolatéraux GLUT1 et GLUT2, traverse l’interstitium puis rejoint le sang.

📌 SGLT2, principalement situé dans le segment S1, possède une affinité plus faible mais une grande capacité de transport et réabsorbe la majorité du glucose filtré, tandis que SGLT1, situé plus en aval notamment dans S3, possède une très forte affinité et récupère le glucose résiduel.

💡 Astuce mémo

S1 avec SGLT2, puis S3 avec SGLT1, enfin GLUT vers le sang

📖 13. Déficit en SGLT2 et glycosurie

★ À maîtriser

• Les mutations du gène SLC5A2 codant SGLT2 peuvent provoquer une glycosurie rénale familiale à transmission autosomique récessive.

📌 Le déficit en SGLT2 entraîne une glycosurie isolée avec une glycémie normale, car une partie du glucose filtré n'est plus réabsorbée.

• L'inhibition de SGLT2 diminue la réabsorption rénale du glucose, augmente le glucose dans le filtrat urinaire et la glycosurie, puis diminue la glycémie.

Compléments

• Dans certaines formes de déficit en SGLT2, l'excrétion urinaire peut atteindre environ 150 g de glucose par jour pour 1,73 m².

💡 Astuce mémo

Déficit ou inhibition de SGLT2 → réabsorption diminuée → glycosurie

📖 14. Charge filtrée et transport maximal

🔑 Notions clés & Définitions

• Transport maximal : La capacité maximale de réabsorption du glucose par les transporteurs tubulaires, estimée autour de 350 à 375 mg/min.

★ À maîtriser

📐 Formule — La charge filtrée du glucose vérifie $\text{Charge filtrée} = \text{débit de filtration glomérulaire} \times \text{concentration plasmatique du glucose}$.

• Chez un individu normoglycémique, environ 160 à 180 g de glucose sont filtrés par jour, mais presque aucun glucose n'est retrouvé dans les urines finales.

📌 Le seuil rénal du glucose est la concentration plasmatique à partir de laquelle le glucose commence à apparaître dans les urines, tandis que le Tm est la capacité maximale de réabsorption exprimée en quantité par unité de temps.

Compléments

• Les inhibiteurs de SGLT2 abaissent le Tm et peuvent provoquer une glycosurie pour des glycémies proches de la normale, autour de 4,4 mmol/L.

💡 Astuce mémo

Le Tm mesure une capacité en mg/min, le seuil rénal une glycémie

📖 15. Transporteurs du glucose et des oses

★ À maîtriser

• SGLT1 est codé par SLC5A1, possède 664 acides aminés et agit notamment dans l'intestin et le segment S3 du tube proximal rénal pour cotransporter le Na⁺ avec le glucose et le galactose.

• SGLT2 est codé par SLC5A2, possède 672 acides aminés et agit principalement dans le rein, au niveau du segment S1 du tube proximal, pour cotransporter le Na⁺ avec le glucose.

📌 GLUT1 possède une forte affinité pour le glucose et transporte aussi le galactose et le mannose, tandis que GLUT2 possède une faible affinité et transporte également le fructose, le galactose et le mannose.

Compléments

• GLUT3 est exprimé notamment dans les neurones et les testicules, GLUT4 dans le muscle, le cœur et le tissu adipeux sous l'action de l'insuline et de la contraction musculaire, et GLUT5 transporte le fructose notamment dans l'intestin, le rein et le testicule.

📊 Tableaux de synthèse

Comparaison des transporteurs du glucose

Comparaison des transporteurs GLUT cérébraux