Fiche de révision : Bases moléculaires de l’insulinorésistance

📋 Plan du Cours

1. Effets métaboliques de l’insuline
2. Structure et maturation du récepteur
3. Liaison hormone-récepteur
4. Signalisation métabolique et mitogénique
5. Translocation de GLUT4
6. Mécanismes de l’insulinorésistance

📖 1. Effets métaboliques de l’insuline

★ À maîtriser

📌 Après un repas, l’insuline favorise le stockage de l’énergie sous forme de triglycérides et de glycogène pendant la période post-prandiale de moins de 5 heures, tandis qu’en période post-absorptive puis au jeûne elle diminue et l’organisme produit du glucose ou utilise d’autres substrats.

• À jeun, le glucose est produit par glycogénolyse à partir du glycogène et par néoglucogenèse, tandis que les acides gras issus de la lipolyse et les corps cétoniques produits par cétogenèse fournissent des substrats alternatifs.

• Dans le foie, l’insuline:
  • inhibe la glycogénolyse
  • inhibe la néoglucogenèse
  • active la synthèse protéique
  • active la glycolyse
  • active la glycogénogenèse
  • active la lipogenèse

• Dans le tissu adipeux, l’insuline active l’entrée du glucose par GLUT4, la lipoprotéine lipase et le stockage des triglycérides, tout en inhibant la lipolyse adipocytaire par la lipase hormono-sensible.

Compléments

• Dans le muscle, l’insuline active l’entrée du glucose par GLUT4, la synthèse protéique et la glycogénogenèse, tout en inhibant la protéolyse.

💡 Astuce mémo

Après le repas, l’insuline stocke l’énergie ; à jeun, l’organisme produit et épargne le glucose.

📖 2. Structure et maturation du récepteur

📝 Points essentiels

• Le gène du récepteur de l’insuline est localisé en 19p13.3-p13.2, mesure 177,57 kb et comprend 22 exons.

📌 L’épissage alternatif de l’exon 11 produit deux isoformes du récepteur de l’insuline : IR-A, préférentiellement mitogénique et très exprimée au cours du développement, et IR-B, préférentiellement métabolique et très exprimée dans le foie.

• 🔄 La maturation du récepteur comprend: la synthèse d’un précurseur monomérique, la N-glycosylation et la formation de ponts disulfures, la dimérisation, le clivage alpha-beta dans le Golgi par la furine

• Le récepteur de l’insuline est un hétérotétramère formé de deux sous-unités alpha extracellulaires et de deux sous-unités beta transmembranaires portant le domaine catalytique tyrosine kinase cytosolique. — McKern, Nature, 2006

💡 Astuce mémo

Précurseur → glycosylation et ponts disulfures → dimérisation → clivage par la furine.

📖 3. Liaison hormone-récepteur

★ À maîtriser

• 🔄 L’activation du récepteur suit la séquence: liaison de l’insuline, changement conformationnel et rapprochement des sous-unités beta, trans-autophosphorylation des tyrosines 1158, 1162 et 1163, phosphorylation des substrats

📌 Les protéines IRS et Shc sont des protéines d’assemblage intermédiaires phosphorylées par les récepteurs de l’insuline et de l’IGF1, qui ne recrutent pas directement la plupart des protéines de signalisation.

Compléments

• Le pont disulfure reliant les sous-unités alpha et beta entre les cystéines 647 et 860 est nécessaire à la transduction du signal : sa mutation conserve la liaison de l’insuline mais empêche la phosphorylation du récepteur.

💡 Astuce mémo

Insuline liée → rapprochement des sous-unités → levée de l’auto-inhibition tyrosine kinase.

📖 4. Signalisation métabolique et mitogénique

★ À maîtriser

📌 La signalisation de l’insuline se divise principalement en une voie métabolique PI3K-PDK1-Akt et une voie mitogénique Grb2-Sos-Ras-MAPK.

• IRS1 phosphorylée recrute PI3K, qui transforme le PIP2 en PIP3 ; le PIP3 recrute PDK1 et Akt à la membrane, puis Akt est phosphorylée sur Thr308 par PDK1 et sur Ser473 par mTORC2.

Compléments

• IRS1 phosphorylée recrute Grb2 par le domaine SH2, Grb2 recrute Sos par un domaine SH3, puis Sos convertit Ras-GDP en Ras-GTP, ce qui active la cascade Raf-MEK-ERK des MAP kinases.

💡 Astuce mémo

PI3K-PDK1-Akt porte les effets métaboliques ; Grb2-Sos-Ras-MAPK porte les effets mitogéniques.

📖 5. Translocation de GLUT4

★ À maîtriser

• Akt2 phosphoryle TBC1D1 sur Thr596 et AS160 sur Thr642, inhibe leurs domaines GAP, diminue l’hydrolyse du GTP de Rab et favorise la forme active Rab-GTP.

• Rab-GTP participe à la translocation des vésicules de stockage de GLUT4 et à leur fusion avec la membrane plasmique, ce qui augmente le transport du glucose stimulé par l’insuline.

Compléments

• Dans le muscle, la PI3K active la GTPase Rho RAC1, tandis que dans le tissu adipeux le récepteur de l’insuline active TC10alpha ; ces protéines participent aussi à la translocation de GLUT4.

💡 Astuce mémo

IRS-1 → PI3K → PIP3 → Akt2 → AS160/TBC1D1 → Rab-GTP → GLUT4 membranaire.

📖 6. Mécanismes de l’insulinorésistance

★ À maîtriser

📌 L’insulinorésistance peut résulter d’anomalies du récepteur, notamment des mutations du gène, des anticorps anti-récepteurs, des tyrosine phosphatases, des PKC ou de l’hyperinsulinémie, ou d’anomalies post-récepteur affectant IRS-1 ou AKT/PKB.

📌 L’hyperinsulinémie favorise la résistance à l’insuline en augmentant la désensibilisation du récepteur par internalisation, recyclage ou dégradation.

• Dans la surnutrition, les diacylglycérols activent la nPKCq dans le muscle et la nPKCe dans le foie, contribuant à l’insulinorésistance.

Compléments

📌 La phosphatase PTP1B désactive le signal insulinique en contrôlant la phosphorylation du récepteur et d’IRS1 sur les tyrosines.

📌 La phosphorylation des protéines IRS sur des résidus sérine et du récepteur de l’insuline sur des résidus thréonine participe à l’inhibition du signal insulinique.

💡 Astuce mémo

Surnutrition → DAG → nPKC musculaire ou hépatique → phosphorylation inhibitrice du signal insulinique.

📊 Tableaux de synthèse

Isoformes du récepteur de l’insuline

Voies principales de signalisation