Fiche de révision : Ulcères gastro-duodénaux et antisécrétoires

📋 Plan du Cours

1. Physiologie de la sécrétion acide
2. Stratégies de blocage de l’acidité
3. Caractéristiques des ulcères
4. Conception des antihistaminiques H2
5. Évolution structurale des anti-H2
6. Interactions avec le CYP450

📖 1. Physiologie de la sécrétion acide

★ À maîtriser

• Après un repas, l’activation du nerf X libère de l’acétylcholine et de la gastrine, qui stimulent les cellules pariétales par leurs récepteurs respectifs et activent la sécrétion d’acide chlorhydrique.

• L’acétylcholine active les récepteurs M3 et la gastrine les récepteurs CCK2 ou CCKB, ce qui stimule la phospholipase C et augmente la concentration intracellulaire de calcium.

• Les voies dépendantes du calcium et de l’AMPc activent la protéine kinase A, qui phosphoryle la pompe H⁺/K⁺-ATPase apicale et diminue le pH gastrique.

Compléments

• L’acétylcholine peut aussi stimuler les récepteurs M1 des cellules ECL, provoquant la libération d’histamine, qui active ensuite les récepteurs H2 et augmente la concentration intracellulaire d’AMPc.

💡 Astuce mémo

Acétylcholine, gastrine et histamine → activation de la pompe → baisse du pH

📖 2. Stratégies de blocage de l’acidité

★ À maîtriser

📌 La production d’acide chlorhydrique peut être réduite en bloquant directement la pompe H⁺/K⁺-ATPase ou en antagonisant les récepteurs H2, muscariniques ou de la gastrine.

📌 Les antagonistes H2 laissent subsister les voies activées par l’acétylcholine et la gastrine, ce qui rend leur action plus longue à obtenir et moins efficace que celle du blocage de la pompe.

Compléments

📌 Les récepteurs H1 sont impliqués dans les allergies, tandis que les récepteurs H2 sont impliqués dans l’acidité gastrique.

💡 Astuce mémo

Bloquer les récepteurs laisse des voies actives, bloquer la pompe bloque l’effecteur final

📖 3. Caractéristiques des ulcères

★ À maîtriser

📌 L’ulcère gastrique a une prévalence plus faible, cicatrise plus lentement et provoque souvent des douleurs en dehors des repas, parfois nocturnes, tandis que l’ulcère duodénal est plus facile à traiter et à cicatriser.

Compléments

• Les facteurs de risque mentionnés sont: les agrumes, l’alcool, les tomates, le stress aigu ou chronique, le café, le thé, certains médicaments, notamment les AINS comme l’aspirine

📌 Une fibroscopie œsogastroduodénale, réalisée en ambulatoire avec prélèvement et analyse de la muqueuse, est indiquée si les symptômes persistent.

💡 Astuce mémo

Gastrique : douleurs hors repas et cicatrisation longue ; duodénal : traitement et cicatrisation plus faciles

📖 4. Conception des antihistaminiques H2

🔑 Notions clés & Définitions

• Antihistaminique H2 : Antagoniste compétitif et réversible des récepteurs H2 de l’histamine, car sa liaison faible ne produit pas une inhibition permanente.

📝 Points essentiels

• La conception des antihistaminiques H2 repose sur une conception rationnelle fondée sur la structure moléculaire de l’histamine et l’optimisation de l’activité par la relation structure-activité, et non sur la sérendipité ou le screening.

💡 Astuce mémo

Histamine → guanidine → cyanoguanidine → sulfamoylimidamine

📖 5. Évolution structurale des anti-H2

🔑 Notions clés & Définitions

• Bioisostère : Groupement, fonction ou atome qui conserve une activité pharmacologique comparable grâce à un environnement, un nombre d’électrons et une taille similaires.
• Hétérocycle : Cycle comportant des hétéroatomes, c’est-à-dire des atomes autres que le carbone et l’hydrogène, comme dans les cycles imidazole et thiazole.

📝 Points essentiels

• 🔄 L’évolution des groupements est:

  1. fonction amine de l’histamine
  2. guanidine dans la N-guanylhistamine
  3. cyanoguanidine dans la cimétidine
  4. sulfamoylimidamine dans la famotidine

• Parmi les quatre molécules antihistaminiques H2 étudiées, seules deux restent commercialisées, car les autres sont largement dépassées par les inhibiteurs de pompe à protons, dont l’effet inhibiteur est plus fort.

📖 6. Interactions avec le CYP450

★ À maîtriser

• La cimétidine inhibe le CYP450 par coordination réversible de son azote imidazolique avec le fer de l’hème, ce qui empêche la liaison de l’oxygène et ralentit l’oxydation des médicaments.

📌 L’inhibition du CYP450 par la cimétidine ralentit le métabolisme des médicaments concernés, augmente leur accumulation et leur risque de surdosage, et prolonge leur temps d’élimination.

• La famotidine n’inhibe pas les CYP450, ce qui réduit les interactions médicamenteuses et la rend utile chez les patients âgés ou polymédiqués.

Compléments

• En temps normal, l’oxygène se lie au fer de l’hème du CYP450, permettant l’oxydation et le métabolisme des médicaments ; lorsque la cimétidine occupe ce site, l’oxygène ne peut plus s’y fixer.

💡 Astuce mémo

Coordination au fer de l’hème → absence de liaison de l’oxygène → ralentissement du métabolisme

📊 Tableaux de synthèse

Comparaison des inhibiteurs de l’acidité