QCM : Variabilités pharmacocinétiques et pharmacogénétique — 57 questions

Explication

La biodisponibilité correspond à la fraction de la dose administrée qui atteint la circulation sanguine systémique et peut être distribuée dans l’organisme. La dose totale administrée ne tient pas compte de la part qui n’atteint pas cette circulation.

Explication

Une exposition insuffisante peut rendre une dose inefficace, car la quantité de médicament disponible n’est pas adéquate pour produire l’effet attendu. Une forte accumulation correspond plutôt à un risque de toxicité ou d’effets indésirables.

Explication

Lorsque l’exposition est insuffisante, une augmentation de la posologie peut permettre d’atteindre une exposition efficace. La diminution de la posologie est plutôt indiquée lorsque l’accumulation entraîne une toxicité ou trop d’effets indésirables.

Explication

Les essais cliniques élargissent progressivement la taille et la diversité des populations étudiées, sans reproduire exhaustivement la population réelle. Leur population standardisée ne se confond donc pas avec la diversité rencontrée en pratique.

Explication

La consommation d’alcool, comme l’âge, la morphométrie, le tabagisme ou l’exposition à d’autres substances, peut modifier les effets d’un médicament. Les caractéristiques du conditionnement ou du nom commercial ne constituent pas des facteurs physiologiques de cette variabilité.

Explication

La biophase est le tissu dans lequel se trouve la cible moléculaire et où le médicament déclenche une réponse cellulaire puis organique. Le plasma reflète surtout l’exposition systémique et ne correspond pas nécessairement au tissu d’action.

Explication

Après son administration, le médicament doit atteindre la circulation sanguine, se distribuer vers la biophase, interagir avec sa cible et provoquer successivement une réponse cellulaire puis organique. Les autres séquences inversent ou omettent des étapes nécessaires du processus.

Explication

La pharmacocinétique étudie l’évolution des concentrations du médicament dans l’organisme, alors que la pharmacodynamie étudie les effets produits. Inverser ces deux domaines constitue la confusion principale entre leurs définitions.

Explication

La clairance correspond au débit auquel le médicament est éliminé par les voies d’excrétion. Une clairance élevée accélère donc l’élimination, contrairement à une clairance faible qui la ralentit.

Explication

La demi-vie dépend du volume de distribution et de la clairance : elle augmente avec un volume de distribution plus élevé et une clairance plus faible. Une clairance augmentée favoriserait au contraire une élimination plus rapide.

Explication

Le volume de distribution est un calcul théorique qui traduit la capacité d’un médicament à quitter le sang et à se répartir dans les tissus. Il ne correspond pas à un volume anatomique mesurable directement dans l’organisme.

Explication

La phase 1 introduit ou révèle une fonction chimique, tandis que la phase 2 peut conjuguer le produit afin de faciliter son excrétion. Les deux phases ne sont pas obligatoirement suivies par tous les médicaments.

Explication

Les cytochromes P450 participent notamment aux réactions de phase 1, alors que les transférases interviennent dans les conjugaisons de phase 2. La filtration, la sécrétion et la réabsorption sont des mécanismes rénaux distincts.

Explication

La formule donne $CL_{rénale}=CL_{filtration}+CL_{sécrétion}-CL_{réabsorption}$, soit $4+3-1=6\ \mathrm{L/h}$. La réabsorption est soustraite car elle diminue la clairance rénale.

Explication

La famille CYP3, notamment CYP3A4 et CYP3A5, intervient dans le métabolisme d’environ 36 % des médicaments cités. CYP2D6 représente environ 19 %, tandis que CYP2C8 ou CYP2C9 en représentent environ 16 %.

Explication

La distribution bimodale indiquait deux populations de métaboliseurs, dont une éliminait moins efficacement l’isoniazide. Cette différence était liée à une enzyme d’acétylation moins efficace ou moins exprimée, plutôt qu’à une différence d’absorption ou de filtration.

Explication

Chez le nouveau-né, l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion peuvent différer, ce qui rend une simple règle proportionnelle insuffisante. La concentration plasmatique n’est pas déterminée par le poids seul, même si celui-ci intervient dans certains calculs posologiques.

Explication

L’immaturité du foie et des reins ralentit la métabolisation et l’excrétion, tandis qu’un volume de distribution augmenté peut aussi prolonger la demi-vie. Une élimination plus efficace produirait au contraire une diminution de la demi-vie.

Explication

Avec l’âge, la diminution progressive de la fonction des organes d’élimination peut réduire la clairance et prolonger la demi-vie. La diminution de la clairance n’entraîne donc pas une réduction générale de la demi-vie.

Explication

Chez l’adulte, la barrière hémato-encéphalique empêche le passage d’environ 98 % des médicaments, tandis qu’elle est moins mature chez le nouveau-né. Elle peut donc offrir une protection moins complète du système nerveux central.

Explication

La variabilité intra-individuelle décrit les changements observés chez une même personne au cours de sa vie. Les autres situations comparent des personnes différentes et relèvent donc de la variabilité inter-individuelle.

Explication

La variabilité inter-individuelle concerne les différences entre plusieurs individus, alors que la variabilité intra-individuelle concerne l’évolution chez un même individu. Ces notions ne désignent pas des étapes particulières de l’ADME.

Explication

La variabilité inter-individuelle compare plusieurs personnes et peut dépendre de différences génétiques ou physiologiques qui modifient les enzymes et les transporteurs. Les autres propositions décrivent des changements au cours de la vie d’une même personne.

Explication

La variabilité intra-individuelle correspond aux changements pharmacocinétiques chez une même personne, notamment sous l’effet de l’âge, des comorbidités ou de l’état physiopathologique. Les comparaisons entre plusieurs individus relèvent de la variabilité inter-individuelle.

Explication

Le CYP3A4 peut être très peu ou pas exprimé à la naissance, puis son expression commence à augmenter environ trois à quatre semaines plus tard et continue d’évoluer avec la maturation. Une expression maximale dès la naissance ne correspond donc pas à cette dynamique.

Explication

Une demi-vie prolongée ralentit la disparition du médicament, de sorte que des administrations répétées peuvent entraîner une accumulation et un surdosage. Elle ne diminue donc pas l’exposition totale et n’empêche pas les variations de concentration.

Explication

La diminution de l’acidité gastrique et le ralentissement de la vidange gastrique peuvent retarder l’absorption orale ainsi que le Tmax. L’augmentation de la filtration glomérulaire ne décrit pas le mécanisme digestif en cause.

Explication

La fraction libre peut quitter davantage le compartiment vasculaire, se distribuer dans les tissus et exercer un effet thérapeutique. La fraction liée aux protéines plasmatiques reste principalement dans les vaisseaux et diffuse plus difficilement.

Explication

Une hypoalbuminémie réduit les sites de fixation disponibles, ce qui augmente la fraction libre de certains médicaments et peut modifier leurs effets. Elle ne crée pas de nouveaux sites de fixation protéique.

Explication

Avec l’âge, la diminution de la clairance hépatique et rénale ralentit l’élimination et augmente la demi-vie. Une filtration rénale accrue aurait plutôt tendance à accélérer l’élimination.

Explication

Certains médicaments traversent les barrières physiologiques, atteignent le fœtus et peuvent entraîner une toxicité ou des effets tératogènes. Les barrières physiologiques ne garantissent donc pas l’absence de passage médicamenteux.

Explication

La grossesse modifie le volume sanguin, les compartiments aqueux et graisseux, la filtration glomérulaire, l’élimination rénale et certaines protéines ou enzymes. Les autres propositions négligent plusieurs de ces transformations ou leur attribuent une direction non établie.

Explication

À poids identique, une masse grasse plus importante favorise la distribution des médicaments lipophiles dans les tissus graisseux. Le poids seul ne suffit pas à prédire cette distribution sans considérer la composition corporelle.

Explication

Un pro-médicament est administré sous une forme qui doit être métabolisée, notamment lors du premier passage hépatique, afin de libérer le principe actif. Il ne produit donc pas nécessairement son effet sous sa forme administrée.

Explication

La perte de fonction hépatique diminue la métabolisation et l’élimination, ce qui prolonge la demi-vie et favorise l’accumulation ou le surdosage. Une métabolisation accélérée correspondrait à l’effet inverse.

Explication

Après son absorption digestive, le médicament rejoint le foie par la circulation porte, où une partie est métabolisée avant l’accès à la circulation générale. Cette étape réduit sa biodisponibilité par rapport à la dose administrée.

Explication

En cas d’insuffisance hépatique, le premier passage métabolique peut être moins important, de sorte qu’une fraction plus élevée atteint la circulation générale. Cette biodisponibilité augmentée accroît l’exposition et le risque de surdosage.

Explication

L’insuffisance rénale obstructive est due à un obstacle mécanique, comme un calcul ou une masse tumorale. La diminution du débit sanguin correspond plutôt à une insuffisance fonctionnelle, tandis qu’une lésion du tissu rénal définit une insuffisance organique.

Explication

Un débit de filtration glomérulaire inférieur à 60 ml par minute correspond à une insuffisance rénale importante. Chez un sujet jeune et en bonne santé, la valeur attendue se situe plutôt autour de 110 à 120 ml par minute.

Explication

L’obésité peut modifier plusieurs paramètres pharmacocinétiques, notamment le volume de distribution, le volume sanguin, la métabolisation hépatique et la filtration rénale. Ces changements peuvent rendre nécessaire une adaptation individualisée de la dose ou de la voie d’administration.

Explication

La pharmacogénétique analyse les variations génétiques susceptibles de modifier la réponse à un médicament. Elle ne se limite pas aux maladies génétiques, car une variation influençant la réponse pharmacologique peut exister sans provoquer de maladie.

Explication

Chez certaines personnes ayant une activité ou une expression réduite de cette enzyme, la primaquine et d’autres substances oxydantes peuvent provoquer une hémolyse, suivie d’une anémie. Les autres effets proposés ne correspondent pas au risque pharmacogénétique décrit.

Explication

Un SNP est une variation portant sur une seule paire de bases du génome entre des individus d’une même espèce. Il s’agit d’une variation génétique ponctuelle, et non d’une modification protéique acquise après un traitement.

Explication

Un polymorphisme peut modifier la quantité ou l’activité d’une protéine, ce qui influence l’absorption, la distribution, le métabolisme ou l’élimination du médicament. Le changement de réponse ne signifie pas que tous les médicaments deviennent plus actifs ni que leur élimination disparaît.

Explication

Une variation de la structure du site d’interaction peut modifier l’affinité du médicament pour sa cible et donc son effet pharmacodynamique. Elle concerne l’interaction médicament-cible, et non directement l’absorption ou la filtration rénale.

Explication

Le séquençage peut identifier des protéines surexprimées ou des mutations du site d’interaction, ce qui aide à choisir un traitement adapté ou une autre stratégie si une résistance est prévisible. Il ne sert pas principalement à mesurer la fonction rénale ni à confirmer l’homogénéité génétique des tumeurs.

Explication

Un métaboliseur lent possède une enzyme peu active, ce qui ralentit la transformation et l’élimination du médicament. Un métaboliseur ultrarapide présente au contraire une activité enzymatique très élevée.

Explication

Une activité du CYP2D6 limitée à 10 % ralentit le métabolisme, augmente la demi-vie et élève la concentration plasmatique, favorisant l’accumulation et la toxicité. L’élimination n’est donc pas accélérée comme le suggère la deuxième proposition.

Explication

Les PM ont une métabolisation lente, les EM une métabolisation habituelle et les UM une métabolisation très rapide. Ces catégories décrivent l’activité métabolique, et non directement l’absorption intestinale.

Explication

Le polymorphisme de VKORC1 influence la sensibilité à la warfarine, alors que celui de CYP2C9 influence sa vitesse de métabolisme et d’élimination. CYP2C9 ne constitue donc pas le principal déterminant de la sensibilité pharmacodynamique.

Explication

Une activité très réduite de CYP2C9 diminue l’élimination de la warfarine, ce qui augmente son exposition et son accumulation. Une élimination accélérée correspondrait plutôt à une activité enzymatique accrue.

Explication

L’accumulation de warfarine peut exagérer l’anticoagulation et provoquer des hémorragies graves, notamment cérébrales ou après une lésion minime. Elle ne diminue donc pas l’effet anticoagulant comme le propose la deuxième réponse.

Explication

La dose initiale peut être estimée à partir de l’âge et des variants de CYP2C9 et VKORC1, puis adaptée à la réponse clinique et à l’INR. Le suivi biologique est donc une étape essentielle de l’ajustement thérapeutique.

Explication

En ralentissant la vidange gastrique, un repas ou la morphine retarde l’arrivée du médicament dans l’intestin, ce qui retarde le Cmax et le Tmax. Ce mécanisme ne repose pas sur une modification de la fraction libre plasmatique.

Explication

Les antiacides élèvent le pH gastrique et peuvent réduire d’environ 90 % l’absorption de la ciprofloxacine, d’où la nécessité de décaler les prises. Leur effet principal ici concerne l’absorption, et non la filtration rénale.

Explication

Un déplacement protéique résulte d’une compétition pour des sites de fixation limités et augmente la fraction libre du médicament déplacé. La fraction liée diminue donc, contrairement à la deuxième proposition.

Explication

L’inhibition enzymatique diminue temporairement la métabolisation et peut augmenter les concentrations plasmatiques, tandis que l’induction accroît la quantité d’enzymes et peut réduire les concentrations et l’efficacité. La dernière proposition inverse donc les conséquences habituelles de ces deux mécanismes.