Fiche de révision : Variabilités pharmacocinétiques et pharmacogénétique

📋 Plan du Cours

1. Médicament idéal et variabilité thérapeutique
2. Essais cliniques et vraie vie
3. Profil pharmacocinétique et biophase
4. Paramètres pharmacocinétiques essentiels
5. Biotransformation et élimination rénale
6. Variabilité génétique de la métabolisation
7. Âge et pharmacocinétique néonatale
8. Variabilité inter-individuelle et intra-individuelle
9. Variabilité pharmacocinétique du nouveau-né
10. Vieillissement et pharmacocinétique
11. Grossesse et morphométrie
12. Pathologies hépatiques
13. Pathologies rénales et obésité
14. Bases de la pharmacogénétique
15. Variabilité génétique des cibles
16. Polymorphismes des enzymes métaboliques
17. Pharmacogénétique de la warfarine
18. Interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

📖 1. Médicament idéal et variabilité thérapeutique

🔑 Notions clés & Définitions

• Biodisponibilité : Fraction de la dose administrée qui atteint la circulation sanguine systémique et peut être distribuée dans l’organisme.

📝 Points essentiels

📌 Une même dose peut être inefficace lorsque l’exposition est insuffisante, efficace avec des effets indésirables lorsque le médicament s’accumule, ou à la fois inefficace et toxique.

📌 La posologie doit parfois être augmentée lorsque l’exposition est insuffisante et diminuée lorsque l’accumulation provoque une toxicité ou trop d’effets indésirables.

💡 Astuce mémo

Sous-exposition = inefficacité ; accumulation = toxicité

📖 2. Essais cliniques et vraie vie

★ À maîtriser

• Les phases des essais cliniques augmentent progressivement la taille et la diversité de la population étudiée, mais ne représentent jamais exhaustivement la population réelle.

Compléments

• Dans la vie réelle, l’âge, la morphométrie, le tabagisme, la consommation d’alcool et l’exposition à d’autres substances peuvent modifier les effets des médicaments.

💡 Astuce mémo

Sujets standardisés des essais ≠ patients diversifiés de la vraie vie

📖 3. Profil pharmacocinétique et biophase

🔑 Notions clés & Définitions

• Biophase : Tissu qui exprime la cible moléculaire du médicament et dans lequel celui-ci déclenche une réponse cellulaire puis une réponse d’organe.

★ À maîtriser

• Après administration, le médicament doit atteindre la circulation sanguine, se distribuer jusqu’à la biophase, interagir avec sa cible et provoquer une réponse cellulaire puis organique.

📌 La pharmacocinétique décrit l’évolution des concentrations du médicament dans l’organisme, tandis que la pharmacodynamie décrit les effets produits par ce médicament.

Compléments

• Après administration orale, la concentration plasmatique augmente jusqu’à la concentration maximale Cmax, puis diminue pendant la phase d’élimination.

💡 Astuce mémo

Concentration suffisante dans la biophase → réponse thérapeutique

📖 4. Paramètres pharmacocinétiques essentiels

🔑 Notions clés & Définitions

• Clairance : Débit d’élimination du médicament par les voies d’excrétion.
• Demi-vie : Liée au volume de distribution et à la clairance du médicament ; elle augmente lorsque le volume de distribution augmente et lorsque la clairance diminue.
• Volume de distribution : Volume théorique calculé qui traduit la capacité d’un médicament à quitter le sang et à se distribuer dans les tissus.

📝 Points essentiels

• L’eau totale représente environ 60 % du poids corporel et l’eau extracellulaire environ 16 % de l’eau totale de l’organisme.

💡 Astuce mémo

Clairance élevée → demi-vie courte ; volume de distribution élevé → demi-vie longue

📖 5. Biotransformation et élimination rénale

★ À maîtriser

• La métabolisation transforme les xénobiotiques par des réactions de phase 1 puis éventuellement de phase 2 afin de faciliter leur excrétion.

• Les cytochromes P450 interviennent notamment dans les réactions de phase 1, tandis que les transférases interviennent dans les réactions de conjugaison de phase 2.

📐 Formule — La clairance rénale globale vérifie $CL_{rénale}=CL_{filtration}+CL_{sécrétion}-CL_{réabsorption}$.

Compléments

• La filtration glomérulaire permet notamment le passage de molécules de faible poids moléculaire, avec une limite de l’ordre de 60 kDa mentionnée dans le cours.

💡 Astuce mémo

Phase 1 → phase 2 → excrétion

📖 6. Variabilité génétique de la métabolisation

★ À maîtriser

• Environ 36 % des médicaments sont métabolisés par la famille CYP3, notamment CYP3A4 et CYP3A5, environ 19 % par CYP2D6 et environ 16 % par CYP2C8 ou CYP2C9.

• Dans l’isoniazide, une distribution bimodale des concentrations plasmatiques a révélé deux populations, dont une éliminait moins efficacement le médicament en raison d’une enzyme d’acétylation moins efficace ou moins exprimée.

Compléments

• Le cours mentionne 57 isoformes de cytochromes P450, dont certaines métabolisent une proportion importante des médicaments commercialisés.

💡 Astuce mémo

Métaboliseur rapide : concentration faible ; métaboliseur lent : accumulation

📖 7. Âge et pharmacocinétique néonatale

📝 Points essentiels

• À partir d’environ 60 ans, la demi-vie de certains médicaments tend à augmenter en raison de la diminution progressive de la fonction des organes d’élimination.

📌 Chez le nouveau-né, il ne faut pas simplement réduire la dose proportionnellement au poids ou à la taille, car toutes les phases ADME peuvent être modifiées.

• Chez le nouveau-né, l’immaturité hépatique et rénale réduit la métabolisation et l’excrétion, tandis que le volume de distribution peut être augmenté, ce qui prolonge la demi-vie et favorise l’accumulation.

• La barrière hémato-encéphalique empêche environ 98 % des médicaments de passer vers le cerveau et le système nerveux central chez l’adulte, mais elle est moins mature chez le nouveau-né.

💡 Astuce mémo

Organes immatures → élimination réduite → demi-vie prolongée

📖 8. Variabilité inter-individuelle et intra-individuelle

📝 Points essentiels

📌 La variabilité inter-individuelle correspond aux différences observées entre plusieurs personnes, tandis que la variabilité intra-individuelle correspond aux changements observés chez une même personne au cours de sa vie.

💡 Astuce mémo

Inter-individuelle = entre personnes ; intra-individuelle = au cours de la vie

📖 9. Variabilité pharmacocinétique du nouveau-né

🔑 Notions clés & Définitions

• Variabilité inter-individuelle : Différences génétiques et physiologiques observées entre plusieurs individus, qui peuvent modifier la production d’enzymes ou de transporteurs.
• Variabilité intra-individuelle : Changements pharmacocinétiques observés chez une même personne au cours de sa vie, notamment selon l’âge, les comorbidités et l’état physiopathologique.

📝 Points essentiels

• Chez le nouveau-né, les fonctions hépatiques et rénales sont immatures, la barrière hémato-encéphalique peut être plus perméable et l’expression des enzymes de métabolisation évolue rapidement autour de la naissance.

• Le cytochrome P450 CYP3A4 peut être très peu ou pas exprimé à la naissance, puis son expression commence à augmenter 3 à 4 semaines après la naissance et continue d’évoluer avec la maturation de l’organisme.

📌 Chez le nouveau-né, la demi-vie des médicaments est globalement prolongée, ce qui augmente le risque d’accumulation, de surdosage et d’effets toxiques.

💡 Astuce mémo

Immaturité hépatique et rénale → élimination ralentie → accumulation et toxicité

📖 10. Vieillissement et pharmacocinétique

🔑 Notions clés & Définitions

• Observance thérapeutique : Respect correct de la posologie prescrite par le patient.

★ À maîtriser

• Chez la personne âgée, une diminution de l’acidité gastrique et un ralentissement de la vidange gastrique peuvent retarder l’absorption orale et le Tmax des médicaments.

📌 La fraction liée aux protéines plasmatiques reste principalement dans les vaisseaux, tandis que la fraction libre peut se distribuer dans les tissus, atteindre sa cible et exercer un effet thérapeutique.

📌 L’hypoalbuminémie diminue les sites de fixation disponibles, augmente la fraction libre de certains médicaments et peut modifier ou augmenter leurs effets thérapeutiques.

• Avec l’âge, la clairance des médicaments diminue tandis que leur demi-vie augmente, en raison notamment de la diminution progressive des fonctions hépatiques et rénales.

• L’adaptation d’un traitement chez la personne âgée repose sur l’évaluation de la fonction rénale, l’adaptation de la posologie, puis éventuellement le dosage plasmatique du médicament en cas d’efficacité insuffisante ou de suspicion de problème d’observance ou de surdosage.

Compléments

• Chez une personne âgée, la demi-vie du diazépam peut être d’environ 80 heures contre 20 heures chez un sujet jeune.

• À 80 ans, la clairance peut être réduite de moitié par rapport à celle d’un sujet adulte.

💡 Astuce mémo

Fraction liée aux protéines ≠ fraction libre : seule la fraction libre diffuse vers les tissus

📖 11. Grossesse et morphométrie

🔑 Notions clés & Définitions

• Morphométrie : Composition et morphologie corporelles, notamment le poids, la taille, la corpulence, la masse musculaire et la masse grasse.

📝 Points essentiels

📌 Pendant la grossesse, les médicaments doivent être évités lorsque cela est possible, car ils peuvent traverser les barrières physiologiques, atteindre le fœtus et provoquer une toxicité ou des effets tératogènes.

• La grossesse modifie le volume sanguin, les compartiments aqueux et graisseux, la filtration glomérulaire, l’élimination rénale ainsi que l’expression de certaines enzymes et protéines de transport.

📌 À poids identique, les médicaments lipophiles se distribuent davantage dans les tissus graisseux d’une personne obèse que chez une personne ayant une masse musculaire importante.

💡 Astuce mémo

Même poids, composition différente : la masse grasse favorise la distribution des médicaments lipophiles

📖 12. Pathologies hépatiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Pro-médicament : Forme administrée qui doit être métabolisée, notamment lors du premier passage hépatique, afin de libérer le principe actif.

★ À maîtriser

• La perte de fonction hépatique diminue la métabolisation et l’élimination des médicaments, ce qui augmente leur demi-vie et le risque d’accumulation et de surdosage.

• Lors du premier passage hépatique, un médicament oral est absorbé dans le tube digestif, arrive au foie, y est partiellement métabolisé, puis atteint la circulation générale avec une biodisponibilité réduite.

📌 En cas d’insuffisance hépatique, les médicaments ayant un fort effet de premier passage hépatique peuvent avoir une biodisponibilité augmentée et un risque accru de surdosage.

Compléments

• Dans les hépatopathies aiguës, l’ictère est le premier signe d’une altération marquée des capacités d’élimination hépatique, tandis que la chute du taux de prothrombine et du facteur V témoigne d’une atteinte hépatocellulaire plus importante.

💡 Astuce mémo

Insuffisance hépatique → métabolisme diminué → demi-vie et biodisponibilité augmentées

📖 13. Pathologies rénales et obésité

★ À maîtriser

📌 L’insuffisance rénale fonctionnelle résulte notamment d’une diminution du débit sanguin rénal, l’insuffisance rénale organique d’une lésion rénale et l’insuffisance rénale obstructive d’un obstacle comme un calcul ou une masse tumorale.

• Un débit de filtration glomérulaire inférieur à 60 ml par minute correspond à une insuffisance rénale importante, alors qu’un sujet jeune et en bonne santé devrait être autour de 110 à 120 ml par minute.

📌 Chez la personne obèse, les modifications du volume de distribution, du volume sanguin, de la métabolisation hépatique et de la filtration rénale peuvent nécessiter une adaptation de la posologie et de la voie d’administration.

Compléments

• Chez les sujets présentant une insuffisance rénale, la demi-vie de l’amoxicilline peut passer d’environ 8 heures à 16 heures, ce médicament pouvant être dialysable.

• Chez la personne obèse, les médicaments liposolubles comme les benzodiazépines ont un volume de distribution augmenté en raison de leur distribution accrue dans les tissus graisseux.

📖 14. Bases de la pharmacogénétique

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacogénétique : Variations génétiques qui modifient la réponse aux médicaments, sans correspondre nécessairement à des maladies génétiques.
• SNP : Variation d’une seule paire de bases du génome entre des individus d’une même espèce.

★ À maîtriser

• Chez certains individus présentant une activité ou une expression réduite de la glucose-6-phosphate déshydrogénase, une exposition à des substances oxydantes comme les fèves ou la primaquine peut provoquer une hémolyse et une anémie.

• Les SNP représentent environ 90 % de l’ensemble des variations génétiques humaines, et les individus diffèrent par environ 3 à 8 millions de paires de bases sur les 3 milliards que contient le génome.

• 🔄 Un polymorphisme génétique peut entraîner:

  1. Une modification de la quantité ou de l’activité d’une protéine
  2. Une modification de l’absorption, de la distribution, du métabolisme ou de l’élimination
  3. Une réponse pharmacologique différente

Compléments

• Vers 510 av. J.-C., Pythagore remarquait que « ce qui peut être nourriture pour certains, peut être poison violent pour d’autres », à propos du favisme.

📌 Un polymorphisme situé dans le site d’interaction d’une cible peut modifier l’affinité du médicament et entraîner une diminution de son effet chez certains individus.

💡 Astuce mémo

SNP → expression ou activité protéique modifiée → réponse médicamenteuse variable

📖 15. Variabilité génétique des cibles

🔑 Notions clés & Définitions

• Variabilité génétique des cibles : Variation de la structure du site d’interaction d’une cible pouvant modifier l’affinité du médicament et donc son effet pharmacodynamique.

★ À maîtriser

• En oncologie, le séquençage des cibles thérapeutiques permet d’identifier des protéines surexprimées ou des mutations du site d’interaction, puis de choisir un traitement adapté ou un autre traitement en cas de résistance prévisible.

Compléments

• Les tumeurs sont génétiquement hétérogènes, car leurs cellules accumulent des mutations au cours de proliférations rapides et de l’altération des mécanismes de réparation de l’ADN.

💡 Astuce mémo

Mutation du site d’interaction → affinité modifiée → efficacité ou résistance au traitement

📖 16. Polymorphismes des enzymes métaboliques

🔑 Notions clés & Définitions

• Métaboliseur lent : Personne possédant une enzyme de faible activité catalytique, ce qui ralentit le métabolisme et l’élimination du médicament.

★ À maîtriser

• Une forme du CYP2D6 possédant seulement 10 % de l’activité de référence ralentit le métabolisme, augmente la demi-vie et la concentration plasmatique du médicament, et favorise son accumulation et sa toxicité.

• Les profils de métabolisation comprennent:

  • Métaboliseurs lents (PM)
  • Métaboliseurs rapides ou extensifs (EM)
  • Métaboliseurs ultrarapides (UM ou URM)

Compléments

• Chez environ 10 % des patients, la débrisoquine est métabolisée très lentement, ce qui produit un effet hypotenseur plus important et plus durable.

• La duplication du gène CYP2D6 peut produire jusqu’à 13 copies du gène et entraîner une quantité élevée d’enzyme ainsi qu’une métabolisation ultrarapide.

💡 Astuce mémo

Métaboliseur lent : accumulation ; métaboliseur ultrarapide : élimination accélérée

📖 17. Pharmacogénétique de la warfarine

📝 Points essentiels

📌 La réponse à la warfarine dépend à la fois du polymorphisme de sa cible VKORC1, qui modifie la sensibilité, et du polymorphisme de CYP2C9, qui modifie son métabolisme et son élimination.

• Certains allèles de CYP2C9 réduisent l’activité enzymatique à environ 12 % ou 5 % de l’activité normale, ce qui diminue l’élimination de la warfarine et augmente son accumulation.

📌 L’accumulation de warfarine peut provoquer un effet anticoagulant excessif et un risque majeur d’hémorragie, notamment cérébrale ou consécutive à une lésion minime.

• La dose de warfarine peut être estimée à partir de l’âge et des allèles de CYP2C9 et VKORC1, puis ajustée et contrôlée selon la réponse du patient et l’INR.

💡 Astuce mémo

CYP2C9 règle l’élimination, VKORC1 règle la sensibilité

📖 18. Interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Déplacement protéique : Compétition de médicaments pour des sites de fixation limités sur les protéines plasmatiques, entraînant une augmentation de la fraction libre du médicament déplacé.
• Phénotype pharmacogénétique : Multigénique lorsque plusieurs gènes interviennent et multifactoriel lorsqu’il dépend à la fois de facteurs génétiques et environnementaux.

★ À maîtriser

• La morphine et un repas peuvent ralentir la vidange gastrique, retardant l’arrivée du médicament dans l’intestin et, pour un médicament principalement absorbé dans l’intestin, l’atteinte du Cmax et du Tmax.

• Les antiacides augmentent le pH gastrique et peuvent réduire d’environ 90 % l’absorption de la ciprofloxacine, ce qui impose de décaler les prises d’au moins 4 heures.

• L’inhibition enzymatique diminue transitoirement la métabolisation et augmente les concentrations plasmatiques, tandis que l’induction enzymatique augmente la quantité d’enzymes et peut diminuer les concentrations et l’efficacité du médicament.

• L’association de plusieurs anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires peut additionner leurs effets et provoquer un risque hémorragique important, tandis que l’association d’un agoniste et d’un antagoniste du même récepteur peut diminuer ou annuler l’effet recherché.

• Les produits laitiers contenant du calcium peuvent former des complexes avec certaines tétracyclines et diminuer leur absorption, ce qui peut justifier d’éviter leur prise simultanée.

• Le jus de pamplemousse contient notamment de la naringénine et de la bergamottine, qui peuvent inhiber CYP3A4 et modifier fortement les concentrations de certains médicaments.

• L’alcool chronique peut induire certaines enzymes hépatiques, tandis qu’une consommation aiguë et importante peut inhiber certaines enzymes et augmenter transitoirement l’exposition à certains médicaments.

• Le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) indique les adaptations posologiques et les facteurs extérieurs susceptibles de modifier l’efficacité ou la tolérance d’un médicament.

• Le vieillissement peut modifier l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination des médicaments, tandis que la polymédication augmente le risque d’interactions.

📌 La personnalisation du traitement consiste à adapter autant que possible le médicament, la dose et les modalités de prise aux caractéristiques et aux besoins de chaque patient.

Compléments

📌 Un déplacement protéique devient surtout cliniquement significatif lorsque l’élimination hépatique ou rénale est altérée, car le médicament libre peut alors s’accumuler et augmenter la toxicité.

📌 Pour certaines statines à durée d’action courte, une prise le soir peut mieux correspondre à l’activité nocturne accrue de l’HMG-CoA réductase et optimiser l’efficacité.

💡 Astuce mémo

Absorption → distribution → métabolisme → élimination → effets pharmacodynamiques

📊 Tableaux de synthèse

Principales sources de variabilité

Variabilités pharmacocinétiques selon la situation