Fiche de révision : Lipides, cholestérol et lipoprotéines

📋 Plan du Cours

1. Rôles et classification des lipides
2. Structure et nomenclature des acides gras
3. Acides gras insaturés et dérivés
4. Glycérides et lipides complexes
5. Propriétés physiques des lipides
6. Propriétés physiques et oxydation
7. Rôles structuraux et signalisation
8. Structure du cholestérol
9. Biosynthèse du cholestérol
10. Devenirs biologiques du cholestérol
11. Lipoprotéines et transport lipidique
12. Voie endogène des lipoprotéines
13. Catabolisme cellulaire des LDL
14. Transport inverse par les HDL
15. Dyslipidémies et athérosclérose
16. Traitements hypolipémiants

📖 1. Rôles et classification des lipides

🔑 Notions clés & Définitions

• Lipide simple : Résulte de l’estérification d’un acide gras avec un alcool, comme le glycérol ou un stérol.
• Lipide complexe : Un lipide simple auquel sont ajoutés un ou plusieurs groupements contenant du phosphore, du soufre, de l’azote ou un ose, ce qui lui confère des propriétés amphiphiles spécifiques.

★ À maîtriser

• La β-oxydation dégrade progressivement les acides gras en unités à deux carbones sous forme d’acétyl-CoA, puis l’acétyl-CoA entre dans le cycle de Krebs dont les coenzymes réduits alimentent la chaîne respiratoire et la synthèse d’ATP.

• Les triglycérides représentent environ 80 % de l’apport énergétique d’origine lipidique.

• Après hydrolyse d’un triglycéride, les acides gras portent environ 95 % de l’énergie disponible et le glycérol environ 5 %.

Compléments

• 🔄 Lors de la cétogenèse:
  1. L’acétyl-CoA est produit en excès
  2. Le foie le convertit en corps cétoniques
  3. Les corps cétoniques circulent vers les tissus périphériques

💡 Astuce mémo

Exogène = extérieur, endogène = intérieur

📖 2. Structure et nomenclature des acides gras

🔑 Notions clés & Définitions

• Acide gras : Acide carboxylique portant une fonction carboxylique terminale et une chaîne hydrocarbonée composée uniquement de carbones et d’hydrogènes.

★ À maîtriser

• La formule brute générale d’un acide gras saturé à chaîne droite est $C_nH_{2n}O_2$, avec un nombre total de carbones n pair compris entre 4 et 36.

📌 Un acide gras saturé ne possède aucune double liaison carbone-carbone, tandis qu’un acide gras insaturé possède une ou plusieurs doubles liaisons de type éthylénique.

📌 Dans la numérotation arabe, le carbone carboxylique est C1 et le carbone suivant est C2 ou α, tandis que la numérotation grecque commence au carbone hydrocarboné voisin du carboxyle par α et se termine au méthyle terminal ω.

Compléments

• Les principaux acides gras saturés sont:

  • Acide butyrique C4
  • Acide myristique C14
  • Acide palmitique C16
  • Acide stéarique C18
  • Acide arachidique C20
  • Acide béhénique C22
  • Acide lignocérique C24

• Les acides gras saturés à chaîne courte de C4 à C10 se trouvent principalement dans le lait et ses dérivés, ceux de C12 à C24 abondent dans les huiles végétales et les graisses animales, et ceux de C26 à C36 constituent des composants des cires à rôle structural plutôt que des réserves énergétiques.

💡 Astuce mémo

Saturé = liaisons simples, insaturé = doubles liaisons

📖 3. Acides gras insaturés et dérivés

🔑 Notions clés & Définitions

• Eicosanoïde : Dérivé oxydé et cyclisé d’un acide gras polyinsaturé à 20 carbones, impliqué dans la régulation de l’inflammation, de l’allergie et de la coagulation sanguine.

★ À maîtriser

📌 Chez les mammifères, les doubles liaisons des acides gras polyinsaturés ne sont pas conjuguées mais séparées par un groupement méthylène –CH₂–, et la configuration cis domine largement dans la nature et l’organisme.

📌 La configuration cis courbe la chaîne car les deux hydrogènes sont du même côté de la double liaison, tandis que la configuration trans conserve une chaîne linéaire.

📐 Formule — La série ω d’un acide gras insaturé se calcule par la relation $\omega = n - p$, où n est le nombre total de carbones et p la position du premier carbone de la dernière double liaison comptée depuis le carboxyle.

• L’acide oléique est un acide gras monoinsaturé C18:1(9), de série ω-9, qui représente jusqu’à 40 % des graisses animales et environ 85 % de l’huile d’olive.

• L’acide linoléique est un acide gras indispensable C18:2(9,12) de série ω-6, car l’organisme humain ne peut pas introduire de double liaison au-delà du neuvième carbone.

• L’acide α-linolénique est le chef de file indispensable de la série ω-3, noté C18:3(9,12,15), et il est le précurseur des autres acides gras ω-3.

• Le DHA est un acide gras C22:6(4,7,10,13,16,19) qui s’accumule dans les membranes des neurones et de la rétine et participe au développement cérébral et rétinien.

📌 Le rapport nutritionnel idéal d’apport ω-6/ω-3 est d’environ 5/1, alors que l’alimentation occidentale fournit plutôt un rapport d’environ 10/1.

• L’excès d’acides gras ω-6 mobilise les mêmes élongases et désaturases que la voie ω-3, ce qui réduit la production relative des dérivés ω-3 à longue chaîne, notamment l’EPA et le DHA.

Compléments

• La cyclooxygénase, ou COX, catalyse la transformation des acides gras polyinsaturés à 20 carbones en prostaglandines et constitue une cible pharmacologique majeure de l’aspirine.

💡 Astuce mémo

Excès d’ω-6 → compétition enzymatique → déficit relatif en dérivés ω-3

📖 4. Glycérides et lipides complexes

🔑 Notions clés & Définitions

• Triglycéride : Glycérol dont les trois fonctions alcool sont estérifiées par trois acides gras, ce qui le rend entièrement hydrophobe et en fait la principale forme de stockage lipidique du tissu adipeux.

• Acide phosphatidique : Constitué d’un glycérol portant deux acides gras estérifiés en C1 et C2 et un phosphate estérifié en C3, formant la structure de base des glycérophospholipides.

• Céramide : N-acyl-sphingosine formée par la fixation d’un acide gras sur l’amine C2 de la sphingosine via une liaison amide.

★ À maîtriser

📌 Un monoglycéride possède un acide gras estérifié, un diglycéride en possède deux et un triglycéride en possède trois.

• La phospholipase C hydrolyse le PIP₂ membranaire et produit deux messagers secondaires, l’IP3 et le DAG.

• La sphingomyéline est un céramide portant une phosphocholine sur l’alcool C1 de la sphingosine et constitue un composant majeur de la gaine de myéline.

Compléments

• Les gangliosides sont des glycosphingolipides constitués d’un céramide lié à une chaîne d’oses décorée d’une ou plusieurs molécules d’acide sialique, qui apporte une charge négative.

💡 Astuce mémo

Glycérol → acide phosphatidique → glycérophospholipides

📖 5. Propriétés physiques des lipides

🔑 Notions clés & Définitions

• Lipide amphiphile : Possède simultanément une partie hydrophobe importante, constituée notamment de chaînes d’acides gras, et une partie hydrophile constituée d’une tête polaire.

📝 Points essentiels

• Les lipides sont hydrophobes et solubles dans des solvants organiques apolaires tels que le chloroforme et l’éther, propriété exploitée pour les extraire des tissus.

💡 Astuce mémo

Partie hydrophobe + tête hydrophile = amphiphile

📖 6. Propriétés physiques et oxydation

🔑 Notions clés & Définitions

• Hydrophobie : Tendance des lipides apolaires à fuir l'eau, propriété chimique commune qui permet de les regrouper malgré la diversité de leurs structures.

★ À maîtriser

• 🔄 La peroxydation lipidique suit trois étapes:
  1. initiation radicalaire
  2. propagation en chaîne avec formation de LOOH
  3. dégradation en produits secondaires toxiques

📌 La vitamine E cède un atome d'hydrogène aux radicaux lipidiques, les neutralise et devient un radical stabilisé qui ne propage pas la chaîne de peroxydation.

Compléments

• En raison de leur apolarité, les lipides sont solubles dans des solvants organiques qui ne se mélangent pas à l'eau, comme le chloroforme et l'éther.

• Les exemples typiques sont:

  • les lysolécithines
  • les lécithines
  • les mono- et diglycérides

• Les produits de dégradation comprennent:

  • des aldéhydes
  • des cétones
  • des acides
  • le MDA
  • le 4-HNE

💡 Astuce mémo

Apolarité → solvants organiques ; insaturation → peroxydation

📖 7. Rôles structuraux et signalisation

★ À maîtriser

• En milieu aqueux, les lipides amphiphiles s'auto-assemblent en dissimulant leur partie hydrophobe et en exposant leur partie hydrophile à l'eau.

📌 Les unités en forme de coin forment des micelles, les unités cylindriques forment des bicouches et une bicouche refermée forme un liposome contenant une cavité aqueuse.

• La phospholipase A1 coupe l'acide gras estérifié en position 1 du glycérol et libère cet acide gras ainsi qu'un lysophospholipide.

• La phospholipase A2 coupe l'acide gras en position 2 et libère notamment l'acide arachidonique, précurseur des eicosanoïdes.

• La phospholipase C hydrolyse le PIP₂ et produit simultanément $IP_3 + DAG$, l'IP₃ étant soluble et le DAG restant membranaire.

• Dans la cascade RCPG, un ligand active un RCPG, puis Gq, la PLC et l'hydrolyse du PIP₂, ce qui produit l'IP₃ et le DAG, libère le Ca²⁺ du réticulum et active la PKC.

Compléments

• La palmitoylation est une modification post-traductionnelle réversible qui fixe covalemment un acide palmitique C16 à certaines protéines membranaires, notamment les RCPG, les protéines G et Ras.

💡 Astuce mémo

PIP₂ → IP₃ + DAG → Ca²⁺ + PKC

📖 8. Structure du cholestérol

🔑 Notions clés & Définitions

• Noyau stérol : Charpente carbonée rigide constituée de 17 atomes de carbone organisés en quatre cycles fusionnés A, B, C et D.

★ À maîtriser

• Le cholestérol porte un groupement hydroxyle secondaire en C3, une double liaison entre C5 et C6 et une chaîne aliphatique ramifiée en C17, ce qui porte son total à 27 carbones.

📌 Le cholestérol libre est amphiphile et participe aux membranes, tandis que l'ester de cholestérol est complètement hydrophobe et sert au stockage et au transport.

Compléments

• Les cycles A, B et C du noyau stérol comportent chacun six carbones, tandis que le cycle D en comporte cinq.

• L'ergostérol est un stérol des champignons et des végétaux qui précurse la vitamine D2, tandis que le cholestérol précurse la vitamine D3.

💡 Astuce mémo

Cholestérol libre amphiphile, ester de cholestérol hydrophobe

📖 9. Biosynthèse du cholestérol

★ À maîtriser

• 🔄 La voie de biosynthèse suit la séquence:

  1. acétyl-CoA C2
  2. mévalonate C6
  3. isopentényl-pyrophosphate C5
  4. squalène C30
  5. cholestérol C27

• L'acétyl-CoA cytoplasmique provient du citrate mitochondrial, qui est clivé par l'ATP-citrate lyase en acétyl-CoA et oxaloacétate.

📌 L'HMG-CoA réductase réduit l'HMG-CoA en mévalonate en utilisant deux NADPH, et cette étape irréversible constitue l'étape régulatrice de la biosynthèse du cholestérol.

📌 Les statines inhibent compétitivement l'HMG-CoA réductase, ce qui augmente l'expression des récepteurs LDL et diminue le LDL plasmatique.

Compléments

• La thiolase condense deux acétyl-CoA pour former l'acétoacétyl-CoA, puis une troisième molécule d'acétyl-CoA permet la formation de l'HMG-CoA par l'HMG-CoA synthase.

💡 Astuce mémo

Acétyl-CoA → mévalonate → squalène → cholestérol

📖 10. Devenirs biologiques du cholestérol

★ À maîtriser

• Les trois grandes familles de dérivés sont:

  • les hormones stéroïdes
  • la vitamine D
  • les acides et sels biliaires

• La stéroïdogenèse transforme le cholestérol C27 en prégnénolone C21 par le P450 scc, puis la prégnénolone peut être transformée en DHEA C19 par le P450 c17.

• Les stéroïdes C21 comprennent la progestérone, le cortisol et l'aldostérone, les androgènes C19 comprennent notamment la testostérone, et les œstrogènes C18 comprennent notamment l'œstradiol.

• Dans la peau, les UVB ouvrent le cycle B du 7-déhydrocholestérol et forment la vitamine D3, qui est hydroxylée dans le foie puis dans le rein pour devenir le calcitriol actif.

📌 Le calcitriol, ou 1,25-dihydroxycholécalciférol, favorise l'absorption intestinale du calcium et sa fixation sur la matrice osseuse.

• Le foie transforme le cholestérol en acides biliaires primaires, l'acide cholique et l'acide chénodésoxycholique, qui sont conjugués à la glycine ou à la taurine pour former des sels biliaires.

📌 Les sels biliaires sont stockés dans la vésicule puis sécrétés dans le duodénum au moment des repas, où ils émulsionnent les graisses et facilitent l'action des lipases pancréatiques.

Compléments

• Une carence en vitamine D provoque un défaut de minéralisation osseuse qui se manifeste par le rachitisme chez l'enfant et contribue à l'ostéoporose chez l'adulte.

💡 Astuce mémo

Cholestérol → hormones stéroïdes, vitamine D, sels biliaires

📖 11. Lipoprotéines et transport lipidique

🔑 Notions clés & Définitions

• Lipoprotéine : Complexe macromoléculaire qui transporte les lipides insolubles dans l'eau à travers le sang aqueux.

★ À maîtriser

• Le cœur hydrophobe d'une lipoprotéine contient des triglycérides et des esters de cholestérol, tandis que son enveloppe amphiphile contient des phospholipides, du cholestérol libre et des apoprotéines.

• Les chylomicrons ont une densité inférieure à 0,95 g/mL, une taille de 100 à 200 nm et une teneur lipidique supérieure à 98 %, tandis que les HDL ont une densité de 1,06 à 1,18 g/mL, une taille de 8 à 20 nm et une teneur lipidique de 40 à 65 %.

• ApoB48 est spécifique des chylomicrons, ApoB100 caractérise les VLDL, IDL et LDL, ApoA1 est principale dans les HDL, ApoCII active la lipoprotéine lipase et ApoE permet la reconnaissance des résidus par le foie.

• Dans l'intestin, les esters de cholestérol sont hydrolysés en cholestérol libre et acide gras, le cholestérol libre entre dans l'entérocyte via NPC1L1, puis les lipides sont réestérifiés et incorporés dans des chylomicrons portant ApoB48.

• Dans la voie exogène, les chylomicrons acquièrent ApoCII et ApoE auprès des HDL, ApoCII active la LPL, la LPL hydrolyse leurs triglycérides en acides gras libres et glycérol, puis les résidus enrichis en cholestérol sont captés par le foie via LRP reconnaissant ApoE.

• Dans la voie endogène, le foie sécrète des VLDL portant ApoB100, la LPL retire progressivement leurs triglycérides pour former des IDL, puis les IDL sont captées par le foie ou transformées en LDL par la lipase hépatique.

Compléments

• La voie du monoacylglycérol représente environ 72 % de la resynthèse des triglycérides dans l'entérocyte, tandis qu'une voie passant par l'acide phosphatidique reste minoritaire et qu'environ 22 % du glycérol rejoint directement la veine porte.

💡 Astuce mémo

Chylomicron → résidu hépatique ; VLDL → IDL → LDL

📖 12. Voie endogène des lipoprotéines

🔑 Notions clés & Définitions

• LCAT : Enzyme plasmatique qui estérifie le cholestérol libre des lipoprotéines en transférant un acide gras depuis la position 2 d'une lécithine, ce qui produit un ester de cholestérol et une lysolécithine.

★ À maîtriser

• La voie endogène concerne les triglycérides et le cholestérol synthétisés par le foie, qui sont exportés dans des VLDL portant l'ApoB100.

• Dans le sang, les VLDL acquièrent ApoCII et ApoE auprès des HDL, puis ApoCII active la LPL endothéliale qui hydrolyse leurs triglycérides.

• La perte progressive de triglycérides transforme les VLDL en particules plus petites et plus denses appelées IDL.

📌 Les IDL sont soit captées directement par le foie via ApoE, soit transformées en LDL par la lipase hépatique, qui hydrolyse leurs triglycérides résiduels.

Compléments

📌 L'ANGPTL3 inhibe la LPL et ralentit la clairance des VLDL et des chylomicrons, tandis que l'évinacumab neutralise ANGPTL3 et accélère cette clairance, même en l'absence de récepteurs LDL fonctionnels.

💡 Astuce mémo

VLDL → IDL → LDL

📖 13. Catabolisme cellulaire des LDL

🔑 Notions clés & Définitions

• PCSK9 : Protéine plasmatique qui dirige le LDLR vers la dégradation lysosomale après endocytose au lieu de permettre son recyclage, ce qui diminue le nombre de LDLR membranaires et augmente le LDL circulant.

📝 Points essentiels

• Le LDLR reconnaît l'ApoB100 des LDL et déclenche leur endocytose dans une vésicule recouverte de clathrine.

• Dans l'endosome précoce acide appelé CURL, la LDL se dissocie de son récepteur, puis le LDLR est recyclé vers la membrane plasmique.

📌 La dégradation lysosomale des LDL libère du cholestérol libre, qui inhibe l'HMG-CoA réductase, réduit l'expression du LDLR et active l'ACAT pour stocker l'excès sous forme de cholestérol estérifié.

💡 Astuce mémo

Fixation → endocytose → dissociation → recyclage ou dégradation

📖 14. Transport inverse par les HDL

★ À maîtriser

• L'ApoA1, synthétisée par le foie et l'intestin, forme avec le cholestérol libre capté par ABCA1 une pré-βHDL, première étape du transport inverse du cholestérol vers le foie.

• La LCAT estérifie le cholestérol capté par les HDL, qui mûrissent de HDL3, jeune et dense, vers HDL2, plus volumineuse.

📌 La voie directe utilise le récepteur hépatique SR-B1 pour capter sélectivement les esters de cholestérol sans détruire la particule HDL, tandis que la voie indirecte utilise la CETP pour échanger les esters de cholestérol des HDL contre des triglycérides des VLDL ou des LDL.

Compléments

• Au foie, le cholestérol revenu par le transport inverse est converti en acides biliaires puis en sels biliaires et excrété dans la bile, principale voie d'élimination du cholestérol de l'organisme.

💡 Astuce mémo

HDL ramène le cholestérol au foie, LDL le distribue aux tissus

📖 15. Dyslipidémies et athérosclérose

📝 Points essentiels

• Les LDL en excès traversent l'endothélium artériel, s'oxydent dans la paroi et ne sont plus reconnues par le LDLR classique.

• Les récepteurs éboueurs des macrophages captent les LDL oxydées sans régulation par le cholestérol intracellulaire, ce qui surcharge les macrophages en lipides et les transforme en cellules spumeuses.

• L'accumulation des cellules spumeuses dans l'intima artérielle forme une plaque d'athérome qui épaissit la paroi et rétrécit la lumière du vaisseau.

📌 La rupture d'une plaque d'athérome expose son contenu pro-thrombotique, déclenche une thrombose et peut provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral selon l'artère atteinte.

• L'hypercholestérolémie familiale résulte d'une mutation du LDLR qui empêche la captation des LDL par le foie et les tissus périphériques, entraînant une accumulation massive de LDL dès la naissance et un risque cardiovasculaire parfois présent dès l'enfance ou l'adolescence.

💡 Astuce mémo

LDL oxydées → macrophages spumeux → plaque → thrombose

📖 16. Traitements hypolipémiants

★ À maîtriser

• L'hypertriglycéridémie correspond à une élévation des triglycérides transportés par les VLDL et les chylomicrons, qui peuvent être augmentés séparément ou simultanément selon la cause.

• Au-delà de 10 g/L de triglycérides plasmatiques, le risque majeur est une pancréatite aiguë potentiellement grave plutôt qu'un risque cardiovasculaire immédiat.

• Les fibrates activent la LPL endothéliale, accélèrent l'hydrolyse des triglycérides des chylomicrons et des VLDL et abaissent la triglycéridémie.

• Les statines inhibent compétitivement l'HMG-CoA réductase, diminuent la synthèse hépatique du cholestérol, lèvent la répression du LDLR et augmentent la captation des LDL circulantes par les hépatocytes.

Compléments

📌 L'ézétimibe inhibe NPC1L1 et réduit l'absorption intestinale du cholestérol, tandis que l'acide bempédoïque inhibe ACLY en amont de la synthèse hépatique du cholestérol.

• Les anticorps anti-PCSK9 alirocumab et évolocumab préservent les LDLR à la surface hépatique, tandis que l'inclisiran bloque la synthèse hépatocytaire de PCSK9 et s'administre tous les 3 à 6 mois contre toutes les 2 à 4 semaines pour les anticorps.

📌 L'évinacumab neutralise ANGPTL3, accélère la clairance des VLDL et de leurs résidus même en l'absence de LDLR fonctionnels, ce qui en fait une option dans les hypercholestérolémies familiales sévères.

📊 Tableaux de synthèse

Classification structurale des lipides

Principales lipoprotéines