Fiche de révision : Antibactériens : mécanismes et résistances

📋 Plan du Cours

1. Histoire et définitions des antibiotiques
2. Propriétés générales des antibiotiques
3. Classification et résistances générales
4. Paroi bactérienne et familles ciblées
5. Fosfomycine et bêta-lactamines
6. Résistance aux bêta-lactamines
7. Glycopeptides et membranes bactériennes
8. Antibiotiques ciblant les acides nucléiques
9. Quinolones et inhibiteurs des purines
10. Antibiotiques lésant l’ADN
11. Inhibiteurs de la synthèse protéique
12. Mesure de l’activité antibiotique
13. Détection des résistances bactériennes
14. Associations et conduite thérapeutique
15. Annales et exemples d’examen

📖 1. Histoire et définitions des antibiotiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Antibiotique : Waksman, 1942 — Substance généralement produite par un micro-organisme, capable d’inhiber la croissance d’un autre micro-organisme ou de le détruire, avec une toxicité sélective pour le germe.

★ À maîtriser

• En 1928, Fleming a découvert fortuitement les premiers antibiotiques après la contamination de boîtes de cultures bactériennes par des champignons.

📌 Les antiseptiques détruisent ou éliminent les micro-organismes sur les tissus vivants, tandis que les désinfectants agissent sur les surfaces inertes et sont encore plus toxiques.

Compléments

• En 1943, les pénicillines G ont été utilisées pour la première fois en thérapeutique humaine sur les champs de bataille européens de la Seconde Guerre mondiale.

📌 Les molécules hémisynthétiques sont dérivées d’une substance naturelle modifiée, tandis que les molécules totalement synthétiques sont fabriquées sans cette base naturelle, comme les fluoroquinolones.

💡 Astuce mémo

Usage répété → sélection de résistances → impasses thérapeutiques

📖 2. Propriétés générales des antibiotiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Concentration minimale inhibitrice : Concentration d’antibiotique à partir de laquelle aucune croissance bactérienne n’est observée.
• Concentration minimale de bactéricidie : Concentration d’antibiotique à partir de laquelle moins d’une bactérie sur 10 000 survit, soit moins de 0,01 % de survie.
• Effet post-antibiotique : Persistance d’un effet sur la multiplication bactérienne après l’arrêt de l’antibiotique, mesurée par le temps nécessaire au retour d’une croissance normale.

★ À maîtriser

📌 La bactériostase inhibe la croissance bactérienne sans tuer la bactérie, tandis que la bactéricidie détruit la bactérie.

📌 Un antibiotique temps-dépendant nécessite le maintien d’une concentration sérique élevée pendant la durée d’exposition, tandis qu’un antibiotique concentration-dépendant devient plus bactéricide lorsque sa concentration augmente.

• Le spectre d’activité d’un antibiotique correspond à l’ensemble des micro-organismes sensibles à son action.

Compléments

• Après un traitement par fluoroquinolone pour une infection urinaire, le tube digestif peut mettre 3 à 6 mois à retrouver son microbiote antérieur.

💡 Astuce mémo

Bactériostase freine, bactéricidie détruit

📖 3. Classification et résistances générales

🔑 Notions clés & Définitions

• Famille chimique : Regroupe des molécules de structure biochimique proche, possédant des mécanismes d’action, des propriétés pharmacologiques et une toxicité analogues.

📝 Points essentiels

• Les cinq grandes cibles des antibiotiques sont:
  • la paroi bactérienne
  • la membrane cytoplasmique
  • la synthèse protéique
  • la synthèse des acides nucléiques
  • le métabolisme bactérien

📌 Plus l’enzyme bactérienne ciblée est proche d’une enzyme de l’hôte, plus le risque d’effets secondaires est important.

• Les bactéries résistent aux antibiotiques par inactivation de l’antibiotique, imperméabilité, production de pompes à efflux ou modification de la cible.

💡 Astuce mémo

P-M-S-A : paroi, membrane, synthèse protéique, acides nucléiques, métabolisme

📖 4. Paroi bactérienne et familles ciblées

🔑 Notions clés & Définitions

• Paroi bactérienne : Enveloppe rigide composée de peptidoglycanes, qui assure l’intégrité et la forme de la bactérie et lui permet de résister aux différences de pression osmotique.

📝 Points essentiels

📌 Les bactéries à Gram négatif possèdent une ou deux couches fines de peptidoglycane entre une membrane cytoplasmique et une membrane externe, tandis que les bactéries à Gram positif possèdent plusieurs couches épaisses de peptidoglycane autour de leur membrane plasmique.

• Les chlamydies et les mycoplasmes sont dépourvus de paroi bactérienne.

• La fosfomycine inhibe MurA lors de la première étape cytoplasmique de la synthèse du peptidoglycane, tandis que les bêta-lactamines et les glycopeptides ciblent respectivement la transpeptidation et la transglycosylation.

📌 Les bêta-lactamines agissent sur les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, les glycopeptides uniquement sur les Gram positif, et la fosfomycine sur les deux groupes mais surtout en pratique sur les Gram négatif.

💡 Astuce mémo

MurA → transglycosylation → transpeptidation

📖 5. Fosfomycine et bêta-lactamines

🔑 Notions clés & Définitions

• Fosfomycine : Petite molécule qui inhibe irréversiblement MurA en mimant le phosphoénolpyruvate, ce qui bloque précocement la synthèse du peptidoglycane.
• Bêta-lactamines : Antibiotiques bactéricides uniquement sur les bactéries en croissance, à action temps-dépendante et à faible toxicité car elles ciblent des structures bactériennes spécifiques.

★ À maîtriser

• Les bêta-lactamines partagent un noyau bêta-lactame et comprennent les pénicillines, les céphalosporines, les carbapénèmes et les monobactames, tandis que l’acide clavulanique est un inhibiteur de bêta-lactamases.

• Les carbapénèmes sont des antibiotiques de dernière intention à très large spectre sur les bactéries à Gram négatif, mais les carbapénémases capables de les hydrolyser se répandent mondialement.

Compléments

• La fosfomycine est principalement utilisée en association contre les staphylocoques et certaines infections à bacilles Gram négatif, ainsi qu’en monodose pour les infections urinaires à Escherichia coli sous le nom de Monuril.

📌 Les pénicillines G sont injectables car elles sont détruites par l’acidité gastrique, tandis que la pénicilline V est absorbable par voie orale grâce à une modification chimique.

• Les pénicillines anti-pyocyaniques, notamment la pipéracilline associée au tazobactam, sont actives sur Pseudomonas aeruginosa.

📌 Le spectre des céphalosporines s’élargit à chaque génération, mais les céphalosporines de première à quatrième génération ne sont pas actives sur Pseudomonas aeruginosa, tandis que certaines molécules récentes ont été développées contre cette bactérie.

• L’aztréonam est un monobactame actif uniquement sur certaines bactéries à Gram négatif et peut être associé à l’avibactam contre des bactéries multirésistantes.

• L’acide clavulanique est associé à l’amoxicilline dans l’Augmentin, le tazobactam à la pipéracilline, le sulbactam à l’ampicilline et le vaborbactam au méropénem.

💡 Astuce mémo

Pénicillines → céphalosporines → carbapénèmes → monobactames

📖 6. Résistance aux bêta-lactamines

🔑 Notions clés & Définitions

• BLSE : Bêta-lactamases à spectre étendu qui hydrolysent notamment les céphalosporines de troisième génération et dont les bactéries productrices restent généralement sensibles aux carbapénèmes.

★ À maîtriser

• Les bêta-lactamines miment le motif D-Ala-D-Ala, inhibent les PLP, bloquent la synthèse du peptidoglycane, puis permettent à la lyse de provoquer une fragilisation et une explosion bactériennes.

• Les bêta-lactamases de classe A sont des pénicillinases à sérine active inhibées par l’acide clavulanique, celles de classe B sont des métalloenzymes à zinc hydrolysant les carbapénèmes, celles de classe C sont des céphalosporinases inhibées par la cloxacilline, et celles de classe D sont des oxacillinases sans inhibiteur.

• Une BLSE peut être identifiée sur antibiogramme par une image de synergie ou de bouchon de champagne entre l’Augmentin et une céphalosporine de troisième génération.

Compléments

• Les carbapénèmes ciblent principalement les PLP2, tandis que les autres bêta-lactamines ciblent les PLP3.

• Les principales carbapénémases sont KPC de classe A, NDM de classe B et OXA-48 de classe D, cette dernière étant la plus prévalente en France.

• Chez Pseudomonas aeruginosa, la mutation de la porine D2 qui remplace la glycine 119 par une aspartate réduit l’entrée des carbapénèmes et peut entraîner une résistance à l’imipénem.

💡 Astuce mémo

BLSE hydrolyse les C3G, carbapénémase hydrolyse aussi les carbapénèmes

📖 7. Glycopeptides et membranes bactériennes

🔑 Notions clés & Définitions

• Glycopeptides : Grosses molécules hydrophiles bactéricides lentes, administrées uniquement par voie intraveineuse et actives seulement sur les bactéries à Gram positif.
• Polymyxines : Peptides bactéricides actifs sur les bactéries à Gram négatif, qui reconnaissent les LPS et forment des pores déstabilisant leurs membranes.
• Daptomycine : Lipopeptide bactéricide rapide, actif sur les bactéries à Gram positif, qui forme en présence de calcium un pore membranaire provoquant une fuite de potassium.

★ À maîtriser

• Les glycopeptides séquestrent le motif D-Ala-D-Ala, empêchent la transpeptidation et la transglycosylation, puis fragilisent la paroi jusqu’à la lyse bactérienne.

• Les résistances VanA et VanB remplacent le motif D-Ala-D-Ala par D-Ala-D-Lac ou D-Ala-D-Ser, qui reste reconnu par les PLP mais n’est plus reconnu par les glycopeptides.

Compléments

• La vancomycine et la teicoplanine sont des glycopeptides utilisés notamment contre les infections à SARM, mais ils peuvent provoquer une néphrotoxicité et une ototoxicité.

• La colistine est une polymyxine de plus en plus utilisée contre les bactéries multirésistantes malgré sa toxicité rénale importante.

💡 Astuce mémo

Glycopeptides ciblent les Gram+, polymyxines les Gram−

📖 8. Antibiotiques ciblant les acides nucléiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Rifampicine : Antibiotique bactéricide qui inhibe l’ARN polymérase, bloque la transcription et doit toujours être utilisée en association en raison de l’apparition rapide de résistances.
• Fidaxomicine : Antibiotique à spectre très étroit, spécifique de Clostridium difficile, qui inhibe précocement la transcription en bloquant l’ARN polymérase.
• Fluoroquinolones : Antibiotiques synthétiques bactéricides qui inhibent les ADN gyrases et les topoisomérases, bloquant la réplication, la transcription, la recombinaison et la réparation de l’ADN.
• Sulfamides : Antibiotiques synthétiques bactériostatiques qui inhibent la dihydroptéroate synthétase, une enzyme précoce de la synthèse des bases puriques.

★ À maîtriser

• Les trois sous-familles sont:

  • la rifampicine
  • les fluoroquinolones
  • l’association sulfamide-triméthoprime

• Les résistances aux quinolones associent des mutations chromosomiques modifiant la cible ou diminuant la concentration intracellulaire, et des mécanismes plasmidiques de protection de la cible, d’inactivation enzymatique ou d’efflux.

Compléments

• Les résistances aux sulfamides reposent sur: une mutation de la DHPS, la production d’une DHPS ayant une faible affinité pour les sulfamides, une modification de la perméabilité bactérienne

💡 Astuce mémo

ARN polymérase → ADN gyrase → synthèse des purines

📖 9. Quinolones et inhibiteurs des purines

🔑 Notions clés & Définitions

• Quinolones : Inhibent l’ADN gyrase et la topoisomérase, responsables de l’enroulement et du déroulement de l’ADN.
• Sulfamides : Antibiotiques synthétiques dérivés du prontosil, bactériostatiques et analogues structuraux du précurseur des purines.
• Triméthoprime : 2,4-diaminopyrimidine synthétique qui inhibe compétitivement la dihydrofolate réductase et possède un spectre moins large que celui des sulfamides.

★ À maîtriser

• L’inhibition des topoisomérases par les quinolones empêche la réplication, la transcription, la recombinaison et la réparation de l’ADN.

• La résistance chromosomique aux quinolones repose sur une mutation diminuant l’affinité des cibles et sur une diminution de la concentration intracellulaire par imperméabilité ou efflux.

• Les sulfamides inhibent la dihydroptéroate synthétase, une enzyme intervenant précocement dans la synthèse des bases nucléiques.

• L’association sulfamide-triméthoprime, appelée cotrimoxazole ou BACTRIM, est active contre des bactéries Gram positif et Gram négatif et est très utilisée dans les infections urinaires grâce à sa forte concentration urinaire.

Compléments

• Les mécanismes plasmidiques comprennent: la protection des gyrases par les protéines QNR, l’inactivation enzymatique par les enzymes AAC(’)-Ib-cr, l’efflux actif par les pompes telles que QepA

💡 Astuce mémo

Blocage des gyrases → réplication, transcription, recombinaison et réparation de l’ADN empêchées

📖 10. Antibiotiques lésant l’ADN

🔑 Notions clés & Définitions

• Métronidazole : Prodrogue bactéricide active après réduction dans le cytoplasme des bactéries anaérobies, qui libère des radicaux libres endommageant l’ADN.
• Nitrofurantoïne : Antibiotique bactéricide utilisé dans les infections urinaires et intestinales, surtout actif sur Escherichia coli, les bactéries Gram négatif et les cocci Gram positif.

📝 Points essentiels

• Le métronidazole possède un spectre limité aux bactéries anaérobies strictes et à certaines bactéries microaérophiles, avec une activité antiparasitaire limitée.

• La nitrofurantoïne est activée dans le cytoplasme bactérien par réduction de son groupement NO2, puis produit des radicaux libres responsables de lésions de l’ADN.

📖 11. Inhibiteurs de la synthèse protéique

🔑 Notions clés & Définitions

• Ribosome bactérien : Le ribosome bactérien fonctionnel est constitué de deux sous-unités, 30S et 50S, qui s’assemblent en complexe 70S composé d’ARN et de protéines.
• Aminosides : Molécules polycationiques et très hydrophiles qui nécessitent un transport actif lié à la respiration bactérienne et ne sont donc actifs que sur les bactéries aérobies.
• Cyclines : Antibiotiques bactériostatiques à large spectre qui inhibent réversiblement la sous-unité 30S près du site A et empêchent l’arrivée d’un nouvel aminoacyl-ARNt.
• MLS : Regroupent les macrolides, les lincosamides et les streptogramines, qui inhibent l’élongation peptidique en agissant sur l’ARNr 23S de la sous-unité 50S.

★ À maîtriser

• Les aminosides et les cyclines ciblent la sous-unité 30S, tandis que les MLS et les oxazolidinones ciblent la sous-unité 50S.

• Les aminosides ont une activité bactéricide rapide et concentration-dépendante, mais peuvent être néphrotoxiques et ototoxiques, ce qui limite généralement leur utilisation à 3 à 5 jours.

• Les aminosides inhibent la sous-unité 30S en se fixant sur l’ARN 16S, ce qui altère la synthèse protéique et entraîne la mort cellulaire.

• Les oxazolidinones, notamment le linézolide et le tédizolide, sont des antibiotiques à spectre étroit actifs sur les bactéries Gram positif, utilisables par voie orale ou injectable et associés à une toxicité hématologique nécessitant une surveillance des plaquettes.

Compléments

• La tigécycline est une cycline de troisième génération réservée à des indications ciblées contre des bactéries multirésistantes ou totalement résistantes en raison de son spectre large et de sa toxicité élevée.

• Les macrolides et les lincosamides sont principalement actifs sur les bactéries Gram positif, tandis que les macrolides peuvent aussi agir sur Campylobacter, Helicobacter et Legionella et les lincosamides sur les anaérobies stricts.

• L’acide fusidique inhibe les facteurs d’élongation de la traduction et est principalement utilisé contre les bactéries Gram positif, notamment en pommade pour les infections cutanées résiduelles.

💡 Astuce mémo

30S pour aminosides et cyclines, 50S pour MLS et oxazolidinones

📖 12. Mesure de l’activité antibiotique

🔑 Notions clés & Définitions

• CMI : Plus petite concentration d’antibiotique permettant d’inhiber toute croissance bactérienne visible.
• CMB : Concentration d’antibiotique laissant moins de 0,01 % de bactéries survivantes.

★ À maîtriser

📌 Un antibiotique est considéré comme bactéricide lorsque le rapport CMB/CMI est inférieur à 2, tandis qu’un rapport fortement supérieur à 2 correspond à un antibiotique bactériostatique.

• Les catégories cliniques sont:

  • Sensible lorsque la CMI est inférieure à la concentration critique basse
  • Intermédiaire lorsque la CMI est entre les deux concentrations critiques
  • Résistante lorsque la CMI dépasse la concentration critique haute

• La dilution en milieu liquide détermine la CMI en exposant une même quantité de bactéries à des concentrations croissantes d’antibiotique et en repérant le premier tube clair.

• Dans l’antibiogramme par diffusion sur gélose, plus le diamètre de la zone d’inhibition autour du disque est grand, plus la bactérie est sensible à l’antibiotique.

Compléments

• Le système Vitek automatise l’antibiogramme grâce à des cartes contenant de nombreuses cupules avec différents antibiotiques et en suivant la croissance bactérienne dans chaque cupule.

💡 Astuce mémo

CMI → CMB → catégorisation S, I ou R

📖 13. Détection des résistances bactériennes

★ À maîtriser

📌 La résistance naturelle concerne toutes les bactéries d’une même espèce, tandis que la résistance acquise ne concerne que certaines souches ayant acquis une information génétique de résistance ou une mutation ponctuelle.

• Escherichia coli sauvage présente une CMI d’amoxicilline de 0,06, certaines souches présentent une CMI de 0,25 tout en restant sensibles, et d’autres une CMI de 128 correspondant à une résistance.

• Les bactéries productrices de BLSE sont résistantes à tous les antibiotiques bêta-lactamines sauf les carbapénèmes, et les BLSE sont portées par des plasmides pouvant favoriser des souches très épidémiogènes.

Compléments

• La détermination des concentrations critiques prend en compte la distribution bactériologique des CMI, les concentrations sériques et tissulaires efficaces et tolérées, ainsi que les données cliniques.

• Le test chromogène détecte une pénicillinase lorsque l’hydrolyse de la pénicilline provoque un changement de couleur vers le rouge.

• La méthode génotypique recherche directement par PCR le gène de résistance ; elle est rapide mais plus coûteuse et limitée, tout en étant utile pour les bactéries à croissance lente ou difficile.

💡 Astuce mémo

Résistance naturelle : toute l’espèce ; résistance acquise : quelques souches

📖 14. Associations et conduite thérapeutique

📝 Points essentiels

• Les objectifs des associations sont:

  • élargir le spectre
  • prévenir l’émergence de mutants résistants
  • obtenir une synergie
  • réduire la durée du traitement
  • améliorer la diffusion dans les tissus

• Dans la tuberculose, la probabilité de résistance à un antituberculeux est de l’ordre de $10^{-6}\text{ à }10^{-7}$ et l’association de deux molécules la réduit à environ $10^{-12}\text{ à }10^{-14}$.

📌 L’indifférence correspond à $AB=A\text{ ou }B$, l’addition à $AB=A+B$, la synergie à $AB>A+B$ et l’antagonisme à $AB<A+B$.

• Le choix repose sur: les données cliniques précoces, les données bactériologiques précoces, les recommandations et données de la littérature, le spectre d’activité, la diffusion tissulaire, les taux locaux de résistance

• 🔄 La surveillance comprend: réaliser un prélèvement au pic 30 minutes après l’administration intraveineuse, réaliser un prélèvement résiduel 5 minutes avant l’administration suivante, adapter les doses pour éviter la toxicité

💡 Astuce mémo

Association adaptée → spectre élargi, synergie ou prévention des mutants

📖 15. Annales et exemples d’examen

★ À maîtriser

• Les antibiogrammes servent à déterminer la sensibilité des bactéries aux antibiotiques et peuvent être réalisés en milieu liquide ou solide.

Compléments

• Les fluoroquinolones ciblent la topoisomérase IV et l’ADN gyrase, tandis que les macrolides, les pénicillines, les céphalosporines et les glycopeptides ciblent respectivement d’autres structures bactériennes.

📊 Tableaux de synthèse

Cibles et familles d’antibiotiques

Cibles des inhibiteurs de la synthèse protéique