Fiche de révision : Antigènes et reconnaissance immunitaire

📋 Plan du Cours

1. Types et propriétés des antigènes
2. Épitopes et reconnaissance antigénique
3. Valence et dépendance thymique
4. Structure et fonctions des immunoglobulines
5. Reconnaissance et diversité des immunoglobulines
6. Formes et développement des lymphocytes B
7. Classes et propriétés des immunoglobulines
8. Affinité, avidité et équivalence
9. Reconnaissance par le TCR
10. Présentation antigénique par le CMH
11. Réarrangement somatique des récepteurs

📖 1. Types et propriétés des antigènes

🔑 Notions clés & Définitions

• Antigène : Molécule susceptible d’être reconnue par les éléments du système immunitaire.

★ À maîtriser

• Les antigènes se distinguent selon leur origine : les antigènes naturels sont des macromolécules naturellement présentes dans l’organisme, les antigènes artificiels sont obtenus par modification ou association de molécules pour provoquer une réponse, les antigènes synthétiques sont des peptides fabriqués chimiquement ou des composés complètement artificiels

• Un haptène, trop petit seul pour provoquer une réponse anticorps, devient immunogène lorsqu’il est couplé à une protéine porteuse ; les anticorps produits peuvent reconnaître la protéine porteuse, la jonction ou l’haptène.

Compléments

• La distinction entre antigène artificiel et antigène synthétique dépend en partie de la manière dont la molécule a été obtenue et est conventionnelle.

📖 2. Épitopes et reconnaissance antigénique

🔑 Notions clés & Définitions

• Déterminant antigénique : La partie de l’antigène reconnue par un anticorps.
• Paratope : La partie de l’immunoglobuline qui reconnaît l’épitope.

★ À maîtriser

📌 Un épitope linéaire est constitué d’acides aminés contigus dans la structure primaire et accessibles au récepteur, tandis qu’un épitope conformationnel associe des acides aminés éloignés dans la structure primaire mais rapprochés par le repliement tridimensionnel.

Compléments

• La dénaturation peut rendre accessibles des séquences auparavant masquées par la structure tertiaire ou quaternaire d’une protéine.

• La dénaturation peut séparer les acides aminés d’un épitope conformationnel et faire disparaître cet épitope.

• La conformation native ou dénaturée d’une protéine détermine quels anticorps peuvent reconnaître leurs épitopes dans des techniques comme le Western blot et l’immunohistochimie.

💡 Astuce mémo

Épitope linéaire : acides aminés voisins ; conformationnel : acides aminés éloignés rapprochés par le repliement.

📖 3. Valence et dépendance thymique

★ À maîtriser

• Un antigène de grande taille peut porter plusieurs épitopes, qui peuvent être reconnus par des anticorps différents.

📌 Un anticorps monoclonal reconnaît un seul épitope, tandis qu’un mélange d’anticorps polyclonaux peut reconnaître plusieurs épitopes d’un même antigène.

📌 Les antigènes thymo-dépendants nécessitent l’intervention des lymphocytes T pour obtenir une réponse immunitaire complète, contrairement aux antigènes thymo-indépendants.

Compléments

• Tous les épitopes d’un antigène ne sont pas nécessairement accessibles, car un anticorps fixé peut gêner stériquement la fixation d’un autre anticorps sur une région proche.

• Les antigènes thymo-indépendants n’entraînent pas de mémoire immunologique.

💡 Astuce mémo

Thymo-dépendant : intervention des lymphocytes T ; thymo-indépendant : pas de mémoire immunologique.

📖 4. Structure et fonctions des immunoglobulines

🔑 Notions clés & Définitions

• Immunoglobuline : Récepteur de l’antigène des lymphocytes B qui constitue également un anticorps lorsqu’elle est sécrétée.

★ À maîtriser

• Une immunoglobuline est constituée de deux chaînes lourdes et de deux chaînes légères associées par des ponts disulfure.

• La chaîne lourde γ correspond à l’IgG, α à l’IgA, μ à l’IgM, ε à l’IgE et δ à l’IgD.

📌 Les régions variables des immunoglobulines participent à la reconnaissance de l’antigène, tandis que les régions constantes participent aux fonctions de l’immunoglobuline et peuvent être reconnues par des récepteurs spécifiques.

Compléments

• Les chaînes légères d’une immunoglobuline sont de type κ (kappa) ou λ (lambda).

• La superfamille des immunoglobulines comprend notamment :

  • le TCR
  • les molécules du CMH de classe I et II
  • CD3
  • CD4
  • CD8
  • CD28/B7
  • certaines molécules d’adhésion

💡 Astuce mémo

Visualiser l’immunoglobuline en Y : les bras reconnaissent l’antigène, la base constante porte des fonctions effectrices.

📖 5. Reconnaissance et diversité des immunoglobulines

★ À maîtriser

• La papaïne clive une immunoglobuline en deux fragments Fab et un fragment Fc ; chaque Fab contient une chaîne légère et une partie de chaîne lourde avec une région variable de reconnaissance, tandis que le Fc correspond à la partie constante et intervient notamment dans les interactions avec des récepteurs spécifiques.

• Les régions hypervariables sont :
  • CDR1
  • CDR2
  • CDR3

📌 Les isotypes sont les classes et sous-classes définies par les régions constantes des chaînes lourdes, les allotypes sont des variations entre groupes d’individus d’une même espèce, et l’idiotype est la région variable spécifique associée à la reconnaissance antigénique.

Compléments

• Un fragment Fab possède une valence de reconnaissance de 1 et un seul site de liaison à l’antigène.

• La pepsine produit un fragment F(ab’)2 qui conserve les deux bras de reconnaissance et peut reconnaître deux épitopes, tandis que les petits fragments issus de la région Fc sont séparés.

• La région charnière rend les bras de l’immunoglobuline flexibles et leur permet de s’adapter à l’espacement entre les épitopes.

• Les régions variables des chaînes lourdes et légères s’associent pour former le site de liaison à l’antigène.

📖 6. Formes et développement des lymphocytes B

★ À maîtriser

📌 Les immunoglobulines peuvent être membranaires, avec des parties transmembranaire et cytoplasmique assurant leur ancrage au lymphocyte B, ou sécrétées après activation du lymphocyte B.

• Au cours du développement du lymphocyte B, la chaîne lourde μ est produite précocement, le lymphocyte B immature exprime notamment IgM et IgD, puis l’activation permet la participation à la réponse humorale et la sécrétion d’immunoglobulines.

Compléments

• Le lymphocyte B mature mais naïf n’est pas encore activé.

💡 Astuce mémo

Chaîne lourde μ précoce → IgM et IgD chez le lymphocyte B immature → activation et sécrétion.

📖 7. Classes et propriétés des immunoglobulines

★ À maîtriser

• Les cinq grandes classes sont :
  • IgA
  • IgG
  • IgD
  • IgE
  • IgM

• Les IgM peuvent former des pentamères, les IgA des dimères, tandis que les IgG et les IgE sont notamment présentes sous forme de monomères.

Compléments

• Les IgA dimériques sont associées à une chaîne J et à un composant sécrétoire, ce qui permet leur présence dans les sécrétions.

• Dans le sérum, les IgG sont les immunoglobulines les plus abondantes, suivies des IgA puis des IgM ; les IgD sont très peu abondantes et les IgE encore moins abondantes.

• Les IgM participent notamment à l’activation du complément grâce aux fonctions associées à leur région Fc.

📖 8. Affinité, avidité et équivalence

🔑 Notions clés & Définitions

• Affinité : La force d’une interaction entre un épitope et un paratope.
• Avidité : La force globale de liaison entre un antigène et un anticorps lorsque plusieurs interactions existent.
• Zone d’équivalence : Une situation où les antigènes et les anticorps peuvent former un réseau de complexes.

📝 Points essentiels

• Un monomère est moins avide qu’une liaison bivalente ou polyvalente lorsque plusieurs interactions peuvent se produire.

📌 Un excès d’anticorps sature les antigènes, un excès d’antigènes sature les anticorps, tandis qu’à l’équilibre se forment des complexes et des agrégats.

💡 Astuce mémo

Affinité : une interaction épitope-paratope ; avidité : force globale de plusieurs interactions.

📖 9. Reconnaissance par le TCR

🔑 Notions clés & Définitions

• TCR : Récepteur associé aux lymphocytes T, constitué de chaînes α et β liées par un pont disulfure et systématiquement membranaire.

★ À maîtriser

📌 L’activation d’un lymphocyte T nécessite un antigène reconnu par le TCR et présenté par le CMH du soi.

Compléments

• Le TCR possède des régions variables et constantes, un site de reconnaissance antigénique dans les régions variables et une région charnière qui lui confère de la flexibilité.

• Il n’y a pas d’activation du lymphocyte T si l’antigène manque, si le CMH du soi ne le présente pas, ou si l’antigène est présenté par un CMH qui n’est pas celui du soi.

📖 10. Présentation antigénique par le CMH

★ À maîtriser

• Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) comprend deux classes, le CMH-I et le CMH-II, capables de présenter des peptides.

• Le CMH-I présente des antigènes dérivés de protéines du cytoplasme, notamment des protéines produites après l’infection d’une cellule par un virus.

• Le CMH-I présente à la surface cellulaire des peptides issus de protéines cytoplasmiques, notamment des protéines virales et certaines protéines du soi.

• Le CMH-II présente des peptides issus de vésicules intracellulaires, notamment après phagocytose et digestion d’un corps étranger ou après internalisation d’un antigène par une immunoglobuline membranaire d’un lymphocyte B.

• Le corécepteur CD4 reconnaît le CMH-II, tandis que le corécepteur CD8 reconnaît le CMH-I; l’activation des lymphocytes T requiert le peptide présenté par le CMH et le corécepteur approprié.

Compléments

• Le CMH-I comprend une chaîne alpha à trois domaines et une bêta-2-microglobuline; les domaines alpha-1 et alpha-2 forment la cavité fermée qui accueille le peptide, tandis que le domaine alpha-3 est extracellulaire et que l’ancrage membranaire est assuré par le segment transmembranaire de la chaîne alpha.

• Le CMH-II comprend une chaîne alpha et une chaîne bêta; les domaines alpha-1 et bêta-1 forment une cavité plus ouverte que celle du CMH-I, permettant l’accueil de peptides plus grands.

• Le CMH-I est présent dans presque toutes les cellules, à l’exception des globules rouges, y compris dans le cerveau, tandis que le CMH-II est limité à certaines cellules immunitaires et aux cellules épithéliales du thymus.

• Les cellules citées comme exprimant le CMH-II sont :

  • les lymphocytes B
  • les macrophages
  • les cellules dendritiques
  • les cellules épithéliales du thymus

💡 Astuce mémo

CMH-I : cytoplasme ; CMH-II : vésicules

📖 11. Réarrangement somatique des récepteurs

★ À maîtriser

📌 La théorie germinale attribue la diversité des récepteurs à un gène distinct pour chaque récepteur, tandis que la théorie somatique l’explique par des réarrangements de l’ADN des lymphocytes.

• La recombinaison somatique rapproche des segments géniques pour former les régions variables des chaînes d’immunoglobulines.

• Pour la chaîne légère, un segment V est rapproché d’un segment J, puis l’ADN est transcrit en ARN primaire, épissé en ARNm et traduit en chaîne légère.

• Les séquences RSS comportent un heptamère, un espaceur et un nonamère, et leur règle 12/23 associe un espaceur de 12 nucléotides à un espaceur de 23 nucléotides.

• RAG1 et RAG2 sont indispensables à la recombinaison somatique; des cellules portant des RSS mais n’exprimant pas ces enzymes ne recombinent pas leur ADN.

• Les jonctions entre segments contribuent aux régions hypervariables, dont les séquences d’acides aminés participent à la reconnaissance de l’antigène.

Compléments

• L’expérience de Southern blot comparant des lymphocytes B normaux et clonaux de leucémie lymphoïde chronique a montré des fragments associés aux régions constantes et variables de tailles différentes chez les sujets normaux et de même taille chez les sujets atteints, étayant les réarrangements somatiques.

• Pour la chaîne lourde, les segments D et J se rapprochent d’abord, puis un segment V rejoint l’ensemble pour former VDJ; l’ADN est ensuite transcrit et l’ARN primaire épissé en ARNm.

• Les premiers réarrangements ont lieu au niveau de la chaîne lourde, puis au niveau de la chaîne légère.

• Les chaînes légères possèdent des segments V et J, tandis que les chaînes lourdes possèdent en plus des segments D; les chaînes légères peuvent être de type kappa ou lambda.

• Les réarrangements ont lieu sur le même chromosome, et l’association des segments est guidée par les séquences RSS plutôt que totalement aléatoire.

• Selon l’orientation des segments d’ADN, le rapprochement par les RSS produit soit des boucles qui éliminent l’ADN intermédiaire, soit des lassos qui déplacent cet ADN, lequel est alors inactivé.

• D’autres protéines participent à la recombinaison somatique :

  • l’ADN ligase IV
  • l’ADN-PK
  • l’antigène Ku
  • Artemis
  • la TdT

• Les souris SCID déficientes en ADN-PK ne possèdent plus de lymphocytes B ni de lymphocytes T.

📐 Formule - Le nombre de combinaisons indiqué est d’environ $320 \times 10\,000 = 3{,}2 \times 10^6$ possibilités pour les deux chaînes d’immunoglobulines.

• Lors de la jonction de segments, RAG1 et RAG2 coupent et rapprochent l’ADN, des structures palindromiques se forment, la TdT ajoute des nucléotides sans matrice, puis les mécanismes de réparation finalisent les brins.