Fiche de révision : Immunologie générale

📋 Plan du Cours

1. Fondements et définitions immunologiques
2. Menaces et antigènes
3. Épitopes et propriétés des antigènes
4. Reconnaissance et immunorécepteurs
5. Devenir des antigènes
6. Complexe majeur d’histocompatibilité
7. Présentation antigénique par le CMH
8. Organisation des organes lymphoïdes
9. Organes lymphoïdes primaires
10. Rate et ganglions lymphatiques
11. Tissus lymphoïdes des muqueuses et de la peau
12. Granulocytes, monocytes, macrophages et cellules dendritiques
13. Lymphocytes NK et mastocytes
14. Lymphocytes B et différenciation
15. Lymphocytes T et fonctions effectrices
16. Cellules NKT et lymphocytes Tγδ
17. Modes d’action et familles des cytokines
18. Interférons et récepteurs cytokiniques
19. Nomenclature et fonctions du complément
20. Voies d’activation et complexe d’attaque membranaire
21. Structure et classes des immunoglobulines
22. Diversité et fonctions des anticorps

📖 1. Fondements et définitions immunologiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Immunité : L’état de protection contre les agressions étrangères, notamment microbiennes, parasitaires et mycosiques, et désigne plus largement la discrimination du soi et du Non-Soi.
• Système immunitaire : L’ensemble des organes, cellules et molécules qui reconnaissent le soi et le tolèrent, tandis que le Non-Soi doit être éliminé.
• Vaccination : Stimule les réponses immunitaires adaptatives protectrices en exposant l’individu à des formes non pathogènes ou à des composants de micro-organismes ; la partie active du vaccin est un immunogène.
• Immunologie : La science qui étudie le fonctionnement du système immunitaire en physiologie et en pathologie, ses effecteurs et leurs cibles, leurs applications biotechnologiques ainsi que les moyens de stimuler ou de réprimer ces réponses.
• Réponse immunitaire : L’activation des mécanismes immunitaires face à la reconnaissance du Non-Soi, à une agression ou à un dysfonctionnement de l’organisme.
• Soi : L’ensemble des molécules résultant de l’expression du génome, dont l’individualité biologique est notamment marquée par des glycoprotéines membranaires codées par les gènes du CMH.
• Non-Soi : Les molécules différentes du soi qui déclenchent des réactions immunitaires lorsqu’elles sont présentes dans l’organisme, qu’elles viennent de l’extérieur ou du soi altéré.
• Immunocompétence : La capacité de l’organisme à produire une réponse immunitaire normale après exposition à un antigène.

★ À maîtriser

• En 1796, Edward Jenner a découvert la vaccination contre la variole humaine.

• Le système immunitaire défend l’organisme contre les agents externes dits Non-Soi et contre les agressions internes dites Soi altéré, comme les cellules mortes ou tumorales.

📌 La réponse immunitaire des mammifères comporte une première étape innée, ou naturelle, puis une étape acquise, ou adaptative.

• Le réseau immunitaire échange des informations par contacts membranaires et médiateurs solubles, agit comme effecteur protecteur et régule l’homéostasie.

Compléments

• Thucydide a décrit le phénomène de protection des survivants d’une épidémie dans son récit de la peste d’Athènes au Ve siècle av. J.-C.

• Le système immunitaire est un réseau d’organes et de tissus où circulent continuellement les cellules de l’immunité innée et adaptative.

• La perturbation du système immunitaire par carence ou excès peut provoquer des déficits immunitaires, des maladies auto-immunes ou des hypersensibilités.

📌 L’immunité naturelle préexiste au contact avec l’antigène, l’immunité active résulte de la production d’effecteurs après contact, l’immunité passive provient d’anticorps transmis physiologiquement ou artificiellement, et l’immunité adoptive est conférée par transmission directe de cellules immunitaires.

📖 2. Menaces et antigènes

🔑 Notions clés & Définitions

• Antigène : Une molécule de toute nature, organique ou non, naturelle ou synthétique, reconnue par un récepteur de l’immunité adaptative et pouvant activer le système immunitaire.
• Haptène : Une petite molécule qui ne peut induire seule une réponse immunitaire et doit être couplée à une macromolécule porteuse, généralement une protéine.
• Bactérie : Un organisme unicellulaire procaryote possédant une paroi et pouvant se multiplier de manière autonome dans les tissus, entre ou dans les cellules de l’hôte.

★ À maîtriser

• Les cellules endommagées par le vieillissement ou des facteurs physiques ou chimiques sont éliminées par apoptose ; les cellules environnantes ou le système immunitaire interviennent si elles sont trop nombreuses, de manière contrôlée afin de préserver les tissus.

📌 Le système immunitaire élimine les cellules dangereuses, comme les cellules tumorales ou nécrosées, mais reste silencieux envers les cellules apoptotiques physiologiques.

Compléments

• Les principales agressions des organismes supérieurs sont traumatiques ou infectieuses, et les agents pathogènes sont capables de provoquer une maladie.

• À l’extérieur de leur hôte, les virus ne sont pas des organismes vivants ; ce sont des parasites obligatoires transmis sous forme de virions et possédant un matériel génétique codant quelques protéines.

• Les champignons pathogènes colonisent surtout la peau ou les muqueuses sans pénétrer dans l’organisme et sont souvent opportunistes chez les hôtes fragiles.

• Les vers parasites peuvent provoquer des infections des appareils digestif, respiratoire, cardiovasculaire et urinaire, ainsi que de la peau.

• Certaines cellules qui échappent à l’apoptose deviennent cancéreuses et doivent être éliminées comme des agents étrangers.

📌 Les antigènes solubles sont de grosses molécules constituées de protéines et/ou de glucides, tandis que les antigènes particulaires comprennent des virus, des cellules bactériennes, fongiques ou parasitaires, des cellules étrangères et des cellules du soi tumorales ou infectées.

💡 Astuce mémo

Non-Soi extérieur, soi altéré intérieur

📖 3. Épitopes et propriétés des antigènes

🔑 Notions clés & Définitions

• Épitope : La portion d’un antigène qui se lie sélectivement au site complémentaire d’un BCR, d’un TCR ou d’un anticorps sécrété, appelé paratope.

★ À maîtriser

📌 L’immunogénicité est la capacité d’un antigène à stimuler le système immunitaire, notamment la prolifération de lymphocytes spécifiques et la formation d’anticorps ; l’antigénicité est sa capacité à se combiner spécifiquement avec des anticorps ou des TCR.

• Toute molécule immunogène est antigénique, mais toute molécule antigénique n’est pas nécessairement immunogène.

📌 Les antigènes T indépendants induisent une réponse anticorps sans lymphocytes T ; le type I active fortement les lymphocytes B et peut les activer polyclonalement à forte dose, tandis que le type II est formé de polymères à déterminants répétitifs sans activité mitogène pour les cellules B.

📌 Selon leur origine, les antigènes sont hétérologues ou xéno-antigènes s’ils proviennent d’espèces différentes, syngéniques ou iso-antigènes s’ils sont partagés par les individus d’une espèce, allo-antigènes s’ils caractérisent un groupe au sein d’une espèce, et auto-antigènes s’ils sont des constituants du soi.

• L’immunogénicité commence généralement pour des molécules d’au moins 6000 Da, tandis que les molécules de moins de 1000 Da ne sont pas immunogènes.

📌 Une dose d’antigène insuffisante ou excessive peut ne pas déclencher de réponse immunitaire et induire une tolérance, tandis que des administrations répétées de petites doses renforcent la réponse en générant des cellules mémoire.

Compléments

📌 Selon leur effet, les antigènes peuvent induire une réponse protectrice s’ils sont immunogènes, une réponse allergique s’ils sont allergènes, ou une absence de réactivité s’ils sont tolérogènes.

📌 Les antigènes T dépendants nécessitent une reconnaissance par les lymphocytes T et B et comprennent notamment la majorité des antigènes, tels que les protéines hétérologues et les allo-antigènes de transplantation.

• Les LPS bactériens sont des antigènes T indépendants de type I, tandis que les polysaccharides solubles PSS III du pneumocoque sont de type II.

• Un épitope protéique peut comprendre quelques acides aminés, tandis qu’un épitope glucidique peut comprendre 2 à 3 résidus glycosyl.

📌 Les épitopes séquentiels correspondent à une structure primaire linéaire, tandis que les épitopes conformationnels résultent de la structure tridimensionnelle d’un antigène globulaire.

• L’immunogénicité augmente généralement avec l’étrangeté de l’antigène et la distance phylogénique entre l’animal et l’espèce d’origine de la substance.

• Les protéines sont les composés les plus immunogènes ; les glucides sont immunogènes sous forme de polyosides, les lipides seuls sont des haptènes, et l’ADN pur isolé ne déclenche pas de réponse immunitaire.

📌 Les voies intradermique, sous-cutanée et intramusculaire dirigent l’antigène vers les ganglions drainants, tandis que les voies intraveineuse et intrapéritonéale sollicitent surtout la rate.

• La voie intraveineuse entraîne un état de tolérance, tandis que les voies sous-cutanée, intramusculaire et intradermique sont indiquées pour obtenir une réponse immunitaire et un bon rendement en anticorps.

💡 Astuce mémo

Immunogénicité déclenche ; antigénicité se lie

📖 4. Reconnaissance et immunorécepteurs

🔑 Notions clés & Définitions

• PRR : Des récepteurs de reconnaissance des motifs présents sur des microorganismes ou des signaux de danger, qui détectent rapidement ces signaux avec une spécificité limitée et déclenchent les réponses immunitaires innée et adaptative.

★ À maîtriser

• La majorité des lymphocytes T reconnaissent des peptides antigéniques associés aux molécules du CMH des cellules présentatrices d’antigène.

📌 Les lymphocytes B reconnaissent par leur anticorps membranaire des antigènes natifs variés, notamment des protéines, polysaccharides, lipides et petites substances chimiques, tandis que les lymphocytes T reconnaissent principalement des peptides présentés par le CMH.

📌 Les PRR solubles favorisent notamment la phagocytose, l’activation du complément et l’inflammation ; les PRR membranaires ou endocytiques participent à la phagocytose, aux réponses inflammatoire et antivirale ou au transfert vers d’autres PRR ; les PRR cytoplasmiques reconnaissent des composants intracellulaires bactériens ou viraux.

• Les TLR 1, 2, 4, 5 et 6 sont situés sur la membrane plasmique et reconnaissent des composants de la paroi des agents infectieux : TLR-4 reconnaît les LPS, TLR-5 la flagelline, et TLR-1, TLR-2 et TLR-6 le peptidoglycane, les lipoprotéines et les glycophospholipides.

• Les TLR-3, TLR-7, TLR-8 et TLR-9 sont situés dans les endosomes et reconnaissent des composants viraux ou bactériens, surtout des acides nucléiques ; TLR-3 reconnaît surtout les ARN doubles brins viraux, TLR-7 les ARN simples brins viraux et TLR-9 les ADN bactériens.

📌 Le BCR est propre aux lymphocytes B et se lie aux antigènes natifs solubles, tandis que le TCR est propre aux lymphocytes T et se lie aux peptides apprêtés présentés par le CMH.

Compléments

• Les protéines antigéniques sont apprêtées en petits peptides qui s’associent aux molécules du CMH de classe I ou II, puis les complexes peptide-CMH sont présentés à la surface de cellules du soi altérées ou de cellules présentatrices d’antigène.

• Les épitopes reconnus par les lymphocytes B sont généralement accessibles à la surface des antigènes natifs ; les anticorps dirigés contre la forme native d’une protéine ne se lient pas à sa forme dénaturée lorsque l’épitope dépend de sa conformation.

• Les PAMP sont des motifs moléculaires associés aux agents pathogènes, tandis que les DAMP sont des motifs associés au danger.

• Les PRR peuvent être solubles ou présents à la surface ou dans les cellules ; ils sont notamment portés par les macrophages et les cellules dendritiques, tandis que les TLR se trouvent dans de nombreux types cellulaires.

• Selon leur fonction, les PRR favorisent l’endocytose, détectent les chimio-attractants, opsonisent et activent le complément, ou activent des signaux intracellulaires via les TLR, NLR et RLH.

• Les principaux PRR solubles comprennent :

  • Les composants du complément.
  • Les protéines MBP ou MBL.
  • Les protéines CRP.
  • Les protéines LBP.

• Les principaux PRR membranaires de phagocytose sont :

  • Les récepteurs MMR.
  • Les récepteurs aux lectines.
  • Les récepteurs du complément.
  • Les récepteurs scavengers.

• Les récepteurs NLR reconnaissent des composants microbiens ou des perturbations cellulaires ; ils comprennent notamment les NOD, les NALP et les NAIP. Certains participent à des inflammasomes qui activent des caspases, favorisant le clivage de cytokines inflammatoires et la pyroptose.

• Les récepteurs RLR reconnaissent essentiellement les acides nucléiques viraux et activent les voies NF-κB, MAP-kinases et interféron.

💡 Astuce mémo

BCR reconnaît le natif ; TCR reconnaît le peptide présenté

📖 5. Devenir des antigènes

★ À maîtriser

• Le devenir de l’antigène dépend de quatre facteurs :
  • La voie d’administration.
  • L’état immunitaire de l’hôte.
  • L’état particulaire ou non de l’immunogène.
  • Le pouvoir immunogénique de l’antigène.

Compléments

📌 Après injection intraveineuse, les antigènes particulaires comme les bactéries ou hématies xélogéniques sont éliminés par phagocytose en quelques heures, tandis que les antigènes solubles comme les protéines sériques xélogéniques persistent plusieurs heures dans le sang.

• Après administration sous-cutanée, l’antigène reste d’abord près du site d’injection, apparaît en quelques minutes dans les ganglions régionaux et y provoque d’importantes modifications morphologiques.

• Après administration orale, la majeure partie de l’antigène est dégradée ou éliminée par le tube digestif, tandis qu’une faible partie atteint les plaques de Peyer puis les ganglions lymphatiques mésentériques.

📖 6. Complexe majeur d’histocompatibilité

🔑 Notions clés & Définitions

• Complexe majeur d’histocompatibilité : Une région génomique dont les gènes étroitement liés codent des molécules membranaires qui présentent des antigènes aux lymphocytes T et participent à la discrimination du soi et du Non-Soi ainsi qu’à la reconnaissance intercellulaire.
• Haplotype : Un ensemble de gènes étroitement liés transmis en bloc par un parent ; chaque enfant hérite d’un haplotype paternel et d’un haplotype maternel.
• Polymorphisme : L’existence d’un grand nombre de formes alléliques à chaque locus, contribuant à la diversité immunitaire.
• Codominance : La co-expression à la surface cellulaire des molécules codées par chaque haplotype ; un hétérozygote exprime les produits de deux allèles.

★ À maîtriser

📌 Les gènes de classe I du CMH comprennent HLA-A, HLA-B et HLA-C et présentent des peptides aux lymphocytes T CD8, tandis que les gènes de classe II comprennent HLA-DP, HLA-DQ et HLA-DR et présentent des peptides aux lymphocytes T CD4.

• Les molécules du CMH I sont des glycoprotéines transmembranaires présentes à des taux variables sur toutes les cellules nucléées, particulièrement les lymphocytes.

• Une molécule du CMH I comprend une chaîne lourde α polymorphique et une chaîne légère β2-microglobuline non polymorphique, associées de manière non covalente.

• Les domaines α1 et α2 du CMH I, très variables, forment la cavité de liaison du peptide apprêté par la cellule cible.

Compléments

• Chez l’être humain, le CMH est appelé système HLA et se trouve sur le bras court du chromosome 6.

• Les gènes de classe III du CMH ne présentent pas l’antigène, mais codent notamment des fractions du complément C4, C2 et Bf impliquées dans les réponses immunitaires.

• Chaque individu exprime six molécules de classe I du CMH : deux HLA-A, deux HLA-B et deux HLA-C.

• La chaîne α du CMH I comporte les domaines externes α1, α2 et α3, une partie transmembranaire hydrophobe, un court segment hydrophile et un segment d’ancrage cytoplasmique.

• Le domaine α3 du CMH I, plus constant, contient une séquence qui interagit avec CD8 des lymphocytes T cytotoxiques.

• La β2-microglobuline du CMH I est codée par un gène situé hors du CMH et contribue au maintien de la conformation de la molécule.

💡 Astuce mémo

α1-α2 logent le peptide ; α3 accroche CD8

📖 7. Présentation antigénique par le CMH

★ À maîtriser

• Le CMH I présente aux lymphocytes T cytotoxiques des peptides endogènes anormaux provenant de cellules normales en fin de vie ou de cellules tumorales, ainsi que des protéines de pathogènes intracellulaires.

• Les peptides présentés par le CMH I proviennent du cytoplasme et sont produits par dégradation des antigènes par le protéasome en peptides de 9 acides aminés.

• Le CMH II présente aux lymphocytes T helpers des protéines exogènes de pathogènes extracellulaires ainsi que des protéines membranaires ou sécrétées.

• Les peptides exogènes présentés par le CMH II proviennent du milieu extracellulaire, sont internalisés par endocytose et dégradés par le système endo-lysosomal en peptides de 12 à 25 acides aminés.

Compléments

• Les molécules du CMH II sont exprimées par : les CPA, les lymphocytes B, les cellules épithéliales du thymus, après activation, les lymphocytes T, après activation, les cellules endothéliales vasculaires

• Le CMH II est un hétérodimère de deux chaînes, α et β, associées de manière non covalente et comportant chacune deux domaines externes, une partie transmembranaire hydrophobe, un court segment hydrophile et un segment d’ancrage cytoplasmique.

• La région formée par les domaines α2 et β2 du CMH II contient une séquence qui fixe CD4 des lymphocytes T helpers.

• Les molécules CD1 ressemblent structurellement aux molécules du CMH I, sont invariantes et présentent des antigènes malgré l’existence de plusieurs isotypes.

• Les molécules CD1 présentent des lipides et des glycolipides reconnus par le TCR des cellules Natural Killer T et des lymphocytes portant un TCR-γδ.

💡 Astuce mémo

CMH I : endogène, 9 aa ; CMH II : exogène, 12–25 aa

📖 8. Organisation des organes lymphoïdes

★ À maîtriser

📌 Les organes lymphoïdes primaires assurent la prolifération et la maturation des lymphocytes indépendamment des antigènes, tandis que les organes secondaires accueillent les lymphocytes matures et les réponses immunitaires adaptatives.

Compléments

• Les organes et tissus lymphoïdes participent à la production des lymphocytes et aux fonctions immunitaires et sont connectés par les vaisseaux sanguins et lymphatiques.

• Les organes lymphoïdes secondaires drainent les antigènes, optimisent et régulent les interactions cellulaires nécessaires à la réponse spécifique et distribuent les cellules effectrices dans les tissus.

💡 Astuce mémo

Primaires : maturation sans antigène ; secondaires : rencontre avec l’antigène

📖 9. Organes lymphoïdes primaires

★ À maîtriser

• Dans les organes lymphoïdes primaires, les réarrangements géniques permettent l’expression de marqueurs de lignée tels que CD19 pour les lymphocytes B et CD3 pour les lymphocytes T, ainsi que d’un BCR ou d’un TCR propre à chaque cellule.

• Seuls les lymphocytes porteurs de réarrangements fonctionnels quittent les organes lymphoïdes primaires, où ils acquièrent leur répertoire antigénique et apprennent la tolérance au soi.

• La moelle osseuse est la source des cellules souches lymphoïdes; les précurseurs T migrent vers le thymus, tandis que les lymphocytes B et NK se développent dans la moelle.

• La moelle osseuse produit les précurseurs des populations lymphocytaires et des cellules phagocytaires et assure la maturation des lymphocytes B, avec élimination des clones susceptibles d’attaquer le soi.

• Chez les oiseaux, les lymphocytes B se développent dans la bourse de Fabricius, tandis que chez les mammifères ils se développent dans la moelle osseuse.

• Le thymus est le site de maturation et de sélection fonctionnelle des lymphocytes T et joue un rôle particulièrement important durant les premières années de vie.

• Les lymphocytes T quittant le thymus expriment notamment TCR pour reconnaître l’antigène, CD3 pour transmettre le signal et CD4 ou CD8, qui interagissent respectivement avec le CMH II ou le CMH I.

Compléments

• Les organes lymphoïdes primaires apparaissent tôt dans la vie embryonnaire, avant les organes périphériques, et sont situés hors des voies de pénétration et de circulation des antigènes.

📌 La moelle rouge est active et hématopoïétique, tandis que la moelle jaune est inactive et graisseuse.

• Chez le poulet de chair, la paroi de la bourse de Fabricius forme 12 à 14 plis et ses follicules, à médullaire claire et corticale sombre, constituent ses unités histologiques immunologiquement fonctionnelles.

• La bursine est un tripeptide régulateur du développement et de la différenciation des lymphocytes B qui amplifie la formation des centres germinatifs et stimule la production d’anticorps.

• Chez le poulet, la bourse de Fabricius atteint sa taille maximale entre 4 et 12 semaines, puis involue jusqu’à la maturité sexuelle et disparaît à la fin de la première année.

📌 Une bursectomie avant le 17e jour d’incubation entraîne une agammaglobulinémie et l’absence de centres germinatifs et de plasmocytes dans les organes lymphoïdes périphériques.

📌 Une bursectomie chez des poussins nouvellement éclos entraîne une réponse humorale défectueuse à vie, tandis que les réactions immunitaires cellulaires, l’hypersensibilité retardée de type IV et le rejet de greffe restent conservés.

• Les précurseurs T issus de la moelle osseuse entrent dans le thymus à la jonction cortico-médullaire, migrent vers le cortex puis vers la médullaire, où ils achèvent leur maturation.

• Les thymocytes passent du stade double négatif CD4− CD8− dans le cortex au stade double positif pendant leur migration, puis deviennent CD4 ou CD8 dans la médullaire.

📖 10. Rate et ganglions lymphatiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Ganglions lymphatiques : Agrégats nodulaires encapsulés de tissu lymphoïde qui filtrent la lymphe et contribuent à l’activation immunitaire.

★ À maîtriser

• Les lymphocytes B et T naïfs quittent les organes primaires, circulent dans le sang et la lymphe et traversent les organes secondaires, où ils peuvent rencontrer leur antigène, s’activer et se différencier en cellules effectrices.

📌 Le compartiment systémique des organes secondaires comprend la rate, la majorité des ganglions et une partie du système lymphoïde diffus, avec prédominance des IgG et des IgM, tandis que le compartiment muqueux protège les muqueuses et présente une prédominance d’IgA sécrétoire.

• La rate est le plus grand organe lymphoïde et filtre le sang, sans vaisseaux lymphatiques afférents, contrairement aux organes lymphoïdes qui filtrent la lymphe.

Compléments

📌 La pulpe blanche de la rate abrite les lymphocytes et la réponse immune, tandis que la pulpe rouge élimine les érythrocytes âgés ou abîmés et les plaquettes et capte les antigènes.

• Dans la rate, les lymphocytes T entourent les artérioles dans les gaines lymphocytaires péri-artériolaires et les lymphocytes B forment la zone marginale et les follicules.

• Après stimulation antigénique dans la rate, les follicules primaires deviennent des follicules secondaires avec des centres germinatifs entourés d’une enveloppe folliculaire.

• Plusieurs vaisseaux afférents pénètrent dans un ganglion, tandis qu’un seul vaisseau efférent en fait sortir la lymphe, ce qui favorise sa stagnation et sa purification.

• Le cortex superficiel ganglionnaire contient des follicules B, le cortex profond contient des lymphocytes T et des CPA, et la médullaire contient des lymphocytes B et T, des plasmocytes et des macrophages.

• Dans le ganglion, les antigènes capturés dans les sinus sont transportés vers la zone paracorticale pour activer les lymphocytes T ou vers les centres germinatifs pour la prolifération des lymphocytes B et la libération d’anticorps dans la lymphe.

💡 Astuce mémo

La rate filtre le sang ; les ganglions filtrent la lymphe

📖 11. Tissus lymphoïdes des muqueuses et de la peau

★ À maîtriser

• Le MALT est un tissu lymphoïde peu dense contenant des lymphocytes B et T, des plasmocytes sécrétant majoritairement des IgA, des macrophages, des granulocytes, des cellules NK et des CPA; il se trouve notamment sous les muqueuses digestives et respiratoires, dans les glandes lacrymales et les voies urinaires.

• Les cellules M des plaques de Peyer absorbent sans les dégrader et transportent les antigènes de la lumière intestinale, contribuant à l’initiation de la réponse immunitaire.

Compléments

• Les follicules lymphoïdes solitaires sont des amas arrondis de lymphocytes et de cellules dendritiques, entourés de capillaires lymphatiques, sans position anatomique fixe; ils se trouvent dans la lamina propria et, dans l’intestin, aussi dans la sous-muqueuse.

📌 Le GALT diffus comprend les compartiments intra-épithélial et de la lamina propria, tandis que le GALT organisé forme des amas lymphoïdes non capsulés comprenant notamment les tonsilles, l’appendice et les plaques de Peyer.

• Le BALT forme des nodules lympho-épithéliaux associés à l’épithélium bronchique, recouverts de cellules épithéliales aplaties non ciliées et comparables aux plaques de Peyer.

• Le NALT est principalement constitué de lymphocytes T et B organisés en zones; les cellules M de la muqueuse permettent le passage des microbes et le mucus piège les antigènes inhalés.

• Le SALT comprend :

  • des cellules de Langerhans
  • des lymphocytes T épidermotropes
  • des kératinocytes
  • des macrophages tissulaires
  • des nœuds lymphatiques
  • des cellules endothéliales vasculaires

• 🔄 Les cellules de Langerhans agissent en plusieurs étapes :

  1. Elles phagocytent les antigènes.
  2. Elles migrent vers les tissus lymphatiques.
  3. Elles s’y différencient en cellules dendritiques.
  4. Elles présentent l’antigène aux lymphocytes T.

• Les kératinocytes peuvent endocyter et phagocyter des particules de tailles variées et produire des cytokines non spécifiques en réponse aux agressions.

📖 12. Granulocytes, monocytes, macrophages et cellules dendritiques

★ À maîtriser

• Les neutrophiles interviennent les premiers dans les tissus lors d’une infection bactérienne et participent à l’immunité antimicrobienne et à l’inflammation aiguë par phagocytose et par les enzymes de leurs granules.

• Les éosinophiles possèdent un noyau bilobé et des granulations cytotoxiques et pro-inflammatoires colorées en rouge orangé par l’éosine; ils participent à l’élimination des vers et des protozoaires et à certaines hypersensibilités.

• Les basophiles sont principalement sanguins, peuvent passer dans les tissus et participent aux processus anti-infectieux et aux hypersensibilités immédiates.

• 🔄 La différenciation des monocytes suit ces étapes :

  1. Les monocytes circulent dans le sang.
  2. Ils adhèrent aux parois vasculaires.
  3. Ils migrent dans les tissus sous l’effet de facteurs chimiotactiques.
  4. Ils s’y différencient en macrophages.

• Les monocytes présentent aux lymphocytes T les peptides dérivés des antigènes ingérés via le CMH II et modulent la réponse immunitaire par la sécrétion de cytokines, chimiokines et prostaglandines.

• Les cellules dendritiques phagocytent et présentent les antigènes, puis migrent vers les organes lymphoïdes secondaires où elles activent les lymphocytes B et T; elles jouent ainsi un rôle majeur dans l’activation de l’immunité adaptative.

Compléments

• Les neutrophiles sont les granulocytes les plus nombreux dans le sang, possèdent un noyau à 3 à 6 lobes et fixent les colorants acides et basiques.

• Les basophiles possèdent généralement un noyau bilobé masqué par une quinzaine de grosses granulations contenant de l’histamine et des éléments acides, cytotoxiques et pro-inflammatoires.

• Les macrophages tissulaires résidents comprennent :

  • les cellules de Küpffer dans le foie
  • la microglie dans le cerveau
  • les cellules mésangiales dans le rein
  • les ostéoclastes dans l’os

• Les monocytes et les macrophages phagocytent et digèrent les particules inertes, les agents pathogènes et les cellules grâce notamment à leurs enzymes lysosomiales bactéricides.

• Les cellules dendritiques possèdent des expansions cytoplasmiques appelées dendrites, sont présentes dans tous les tissus, surtout l’épiderme et le thymus, et peuvent être d’origine myéloïde ou lymphoïde.

• Dans le thymus, les cellules dendritiques participent au maintien de la tolérance au soi et à la sélection négative des lymphocytes T.

• Les cellules dendritiques produisent de grandes quantités d’interférons α en réponse à une stimulation virale et expriment CD4, B7, les molécules du CMH I et II ainsi que pratiquement tous les PRR membranaires.

📖 13. Lymphocytes NK et mastocytes

🔑 Notions clés & Définitions

• Lymphocytes NK : Lymphocytes ni T ni B de la première ligne de défense, capables de tuer sans activation préalable et indépendamment de l’antigène des cellules infectées ou tumorales, notamment en détectant l’absence de molécules de classe I du CMH.

★ À maîtriser

• Les perforines des NK forment des canaux dans la membrane cible, permettant aux granzymes d’y pénétrer et de déclencher l’apoptose.

• Les mastocytes amplifient l’inflammation, diminuent la coagulation sanguine et augmentent la perméabilité capillaire, facilitant la diapédèse.

• Lorsqu’un mastocyte portant des IgE spécifiques rencontre l’allergène correspondant, il dégranule et peut provoquer une réaction allergique allant jusqu’au choc anaphylactique.

Compléments

• Les lymphocytes NK sécrètent des cytokines qui activent les macrophages et stimulent et orientent la réponse des lymphocytes B et T.

📌 Les lymphocytes NK ne sont pas phagocytaires et leur action destructrice est non spécifique, contrairement aux lymphocytes NKT, qui reconnaissent des cellules infectées ou tumorales spécifiques.

• Le récepteur activateur des NK est associé au dimère DAP-12, qui porte des motifs ITAM nécessaires à la transmission du signal intracellulaire.

• Les récepteurs inhibiteurs des NK reconnaissent les molécules de classe I du CMH exprimées par les cellules saines nucléées.

• Le récepteur Fc des NK, CD16, reconnaît les IgG qui opsonisent les cellules cibles et permet leur lyse.

• Les mastocytes sont des leucocytes présents notamment dans les tissus conjonctifs, les poumons, les ganglions lymphatiques, la rate et la moelle osseuse.

• Les granulations mastocytaires contiennent :

  • de l’histamine
  • de l’héparine
  • de la sérotonine
  • diverses enzymes

• Les cellules résidentes nucléées participent à l’immunité innée en exprimant les molécules de classe I du CMH, des interférons et des récepteurs TLR.

💡 Astuce mémo

Perte du CMH I → levée du frein inhibiteur et lyse par les NK

📖 14. Lymphocytes B et différenciation

🔑 Notions clés & Définitions

• BCR : Anticorps membranaire des lymphocytes B qui reconnaît directement des fragments ou des agents pathogènes circulant dans le sang.

★ À maîtriser

• Les lymphocytes B présentent l’antigène et expriment les molécules de classe I et de classe II du CMH.

📌 Les lymphocytes B activés peuvent se différencier en plasmocytes sécréteurs d’anticorps ou en lymphocytes B mémoire.

• Les lymphocytes B mémoire peuvent vivre plusieurs années et sont responsables de la réponse anamnestique lors d’un deuxième contact avec un antigène.

Compléments

• Les lymphocytes B se répartissent dans trois compartiments :

  • les follicules des organes lymphoïdes secondaires, entre lesquels ils recirculent
  • les cavités pleurales et péritonéales
  • la zone marginale de la rate, où les lymphocytes ne recirculent pas

• Les plasmocytes dérivent de la différenciation terminale des lymphocytes B, après six à sept mitoses suivant l’activation du lymphocyte B naïf.

• Les plasmocytes produisent des anticorps à un rythme supérieur à 10⁵ molécules par seconde.

• Les plasmocytes ne sont normalement pas présents dans le sang circulant et ne portent plus d’immunoglobulines de surface ni de CMH de classe II.

• Les plasmocytes à IgG ou IgA vivent environ deux semaines, tandis que ceux à IgM vivent deux à trois jours.

📌 Les lymphocytes B mémoire expriment des IgG ou des IgA de plus grande affinité que les IgM ou IgD des lymphocytes B naïfs.

📖 15. Lymphocytes T et fonctions effectrices

★ À maîtriser

📌 Les lymphocytes T portent un TCR αβ ou γδ ; les LT CD8 deviennent cytotoxiques, tandis que les LT CD4 donnent des auxiliaires qui coordonnent la réponse immunitaire.

📌 Les lymphocytes Th1 sécrètent l’IL-2 et l’IFNγ, stimulent les LT CD8 et les NK, favorisent la destruction des pathogènes intracellulaires et soutiennent une sous-classe d’IgG, tandis que les Th2 sécrètent les IL-4, IL-6, IL-10 et IL-13 et favorisent les LB, les plasmocytes, les IgE, les IgA et une autre sous-classe d’IgG.

• Les lymphocytes T suppresseurs à marqueur CD8 atténuent la réponse immunitaire en inhibant les lymphocytes T auxiliaires et effecteurs, notamment par les cytokines immunosuppressives TGF-β ou IL-10.

• Les LT CD8+ reconnaissent par leur TCR associé à CD3 un peptide endogène présenté par le CMH de classe I de la cellule cible.

Compléments

• Les lymphocytes T expriment notamment CD3, ainsi que CD4 ou CD8, et peuvent également exprimer CD2, CD28, CD45 et CD154.

• Les lymphocytes T interviennent dans l’immunité cellulaire et dans l’immunité humorale par leur coopération avec les lymphocytes B.

• Les lymphocytes T suppresseurs contribuent à la tolérance aux antigènes alimentaires et à ceux de la flore commensale.

• Les lymphocytes T suppresseurs peuvent inhiber les cellules présentatrices d’antigène par CTLA-4, reconnue par CD80 ou CD86.

📌 Les LT CD8+ détruisent les cellules infectées ou tumorales par cytolyse avec perforines et enzymes, ou par apoptose déclenchée par le contact d’un ligand du LT avec un récepteur de la cellule cible.

💡 Astuce mémo

Th1 active surtout la réponse cellulaire ; Th2 soutient LB et plasmocytes

📖 16. Cellules NKT et lymphocytes Tγδ

★ À maîtriser

• Les lymphocytes NKT expriment le TCR et CD3 ainsi que certains marqueurs NK, dont l’expression est variable ; ils peuvent porter CD4 ou, plus rarement, CD8, ou ne porter ni CD4 ni CD8.

• Le TCR des NKT reconnaît des lipides et glycolipides présentés par des molécules structurellement proches du CMH de classe I.

• Les lymphocytes Tγδ portent un TCR associé à CD3 sans CD4 ni CD8 et peuvent exercer une cytotoxicité et sécréter de l’IFNγ.

Compléments

• Après activation, les NKT produisent rapidement du TNF, de l’IFNγ, de l’IL-4 et de l’IL-13, qui activent de nombreux types de cellules immunitaires.

• Les lymphocytes Tγδ sont particulièrement présents dans l’intestin, la peau et le vagin ; dans la peau, ils produisent un facteur de croissance des kératinocytes.

• Les lymphocytes Tγδ régulent des cellules de l’immunité innée et adaptative et pourraient freiner l’action des Th2 sur la production d’IgE lors des allergies.

📖 17. Modes d’action et familles des cytokines

🔑 Notions clés & Définitions

• Cytokines : De petites protéines, souvent glycosylées, de 8 à 50 kDa, qui assurent la signalisation et la communication cellulaire et sont produites par des cellules immunitaires ou d’autres cellules.

★ À maîtriser

📌 Une cytokine agit de façon endocrine lorsqu’elle circule par le sang, paracrine sur une cellule voisine, juxtacrine lorsqu’elle reste membranaire et autocrine sur la cellule qui l’a sécrétée.

• L’IL-12, ou NKCSF, favorise la différenciation des LT CD4 en Th1, stimule les NK et les LT cytotoxiques et induit la production d’IFNγ ; elle est principalement produite par les monocytes, les macrophages et les lymphocytes B.

Compléments

📌 Les chimiokines sont des cytokines qui recrutent des cellules immunitaires vers un site inflammatoire ; l’IL-8 recrute notamment les polynucléaires neutrophiles.

• Le TNF-α induit au foie la synthèse de molécules de la phase aiguë et, dans l’endothélium, de protéines membranaires nécessaires à la diapédèse.

• L’IL-1 est pro-inflammatoire et induit l’hypothalamus à produire des prostaglandines à l’origine de la fièvre, tout en stimulant au foie la synthèse de molécules de la phase aiguë.

• L’IL-2, ou TCGF, est produite par les Th1 et stimule les lymphocytes.

• L’IL-4 favorise la différenciation des LT CD4 en Th2 et aide les lymphocytes B à se différencier en plasmocytes.

• L’IL-5 favorise la croissance, la différenciation, la migration et la survie des éosinophiles ; elle est principalement sécrétée par les LT CD4+ activés et secondairement par les mastocytes.

• L’IL-6 est pro-inflammatoire et stimule la synthèse d’immunoglobulines, la croissance et la différenciation des lymphocytes T et le développement des cellules souches hématopoïétiques.

• L’IL-7 est nécessaire à la maturation des lymphocytes B et est sécrétée dans la moelle osseuse.

• L’IL-10 est une cytokine anti-inflammatoire qui limite l’exagération pathologique de la réaction inflammatoire.

• L’IL-15 est nécessaire au développement des cellules T et induit l’expression de l’IL-8 par les macrophages et les neutrophiles activés.

• L’IL-16 produite par les LT CD8+ exerce un effet chimiotactique surtout sur les LT CD4+.

• L’IL-18 favorise la différenciation des LT CD4 en Th1, tandis que l’IL-23 favorise leur différenciation en Th17.

💡 Astuce mémo

Autocrine : agit sur la cellule sécrétrice ; paracrine : agit à proximité

📖 18. Interférons et récepteurs cytokiniques

★ À maîtriser

• Les interférons sont produits en réponse à des acides nucléiques étrangers associés à des infections ou à des cellules tumorales et peuvent freiner la réplication virale, agir contre les bactéries, limiter la prolifération et activer des cellules immunitaires.

📌 Les interférons de type I (α et β) participent à l’immunité innée et sont produits par des cellules immunitaires et d’autres cellules, tandis que l’interféron de type II (γ) est produit uniquement par des cellules immunitaires lors de la réponse adaptative.

Compléments

• Les signaux inducteurs des interférons de type I comprennent :

  • l’ARN double brin viral via TLR-3 et RLR
  • l’ARN simple brin viral via TLR-7/8 et RLR
  • l’ADN bactérien via TLR-7/8
  • les LPS des bactéries Gram négatif via TLR-4

• L’interféron γ stimule la phagocytose des macrophages, la maturation des lymphocytes T et B, l’expression du CMH I et II par les macrophages, ainsi que l’activité des neutrophiles et des NK.

• Les effets biologiques des cytokines dépendent de leur liaison de forte affinité à des récepteurs spécifiques et de leur concentration près des cellules cibles.

• Les récepteurs des cytokines comprennent les récepteurs des facteurs de croissance apparentés à la superfamille des immunoglobulines, les classes I à IV et les récepteurs aux chimiokines.

📌 La redondance désigne une même activité biologique provoquée par différentes cytokines, tandis que la pléiotropie désigne plusieurs activités biologiques produites par une cytokine ou ses effets sur différentes cellules cibles.

📖 19. Nomenclature et fonctions du complément

🔑 Notions clés & Définitions

• Opsonisation : Le marquage d’un élément étranger par des protéines du complément ou des anticorps, ce qui facilite sa reconnaissance et sa phagocytose par les cellules immunitaires.

★ À maîtriser

• Le système du complément comprend 35 protéines circulantes ou associées aux membranes, dont une vingtaine sont solubles dans le plasma, et contribue aux défenses contre les microbes.

• L’activation du complément repose sur une cascade enzymatique dans laquelle chaque enzyme peut activer de 6 à 1200 molécules du précurseur suivant.

• CR1 fixe C3b et est exprimé par les érythrocytes, les neutrophiles, les monocytes et les macrophages ; CR2 fixe C3d et est exprimé par les lymphocytes B, certaines cellules T et des cellules épithéliales ; CR3 et CR4 fixent iC3b et appartiennent à la famille des intégrines.

• Le complexe d’attaque membranaire, composé de C5 à C9, forme un pore qui peut lyser directement des bactéries, des levures, des virus enveloppés, des cellules infectées et des cellules normales.

• Les anaphylatoxines C3a et C5a, et dans une moindre mesure C4a, stimulent la réaction inflammatoire en se liant à des récepteurs de cellules inflammatoires.

• Les complexes antigène-anticorps fixent C3b et peuvent être transportés par les érythrocytes portant CR1 jusqu’à la rate et au foie, où des phagocytes les éliminent avec les hématies.

Compléments

• Les protéines du complément sont surtout synthétisées par les hépatocytes, les monocytes et macrophages, les cellules épithéliales du tube digestif et de l’appareil uro-génital, ainsi que les fibroblastes.

• Les composants des voies classique et effectrice commune sont désignés par C suivi d’un chiffre, de C1 à C9.

• Les composants de la voie alterne sont désignés par des lettres majuscules, notamment les facteurs B et D et la properdine P.

• Les fragments de clivage enzymatique sont désignés par une lettre minuscule après le composant, comme C4a, C4b, C4c et C4d, tandis que la lettre i indique une molécule inactive, comme C3bi.

• Les anaphylatoxines favorisent le chimiotactisme des cellules vers le site d’activation du complément et leur activation, qui entraîne la production de médiateurs inflammatoires, l’augmentation de la perméabilité vasculaire et une réaction inflammatoire.

• Les érythrocytes sont environ 1000 fois plus nombreux que les globules blancs et portent la grande majorité des CR1 du sang.

• Les récepteurs CR1, CR2 et CR3 permettent aux cellules dendritiques de capter des antigènes circulants, de les concentrer dans les organes lymphoïdes secondaires et de les présenter aux lymphocytes B ou, après internalisation et dégradation, aux lymphocytes T sous forme de peptides liés au CMH de classe II.

📖 20. Voies d’activation et complexe d’attaque membranaire

★ À maîtriser

• Les voies classique, alterne et des lectines diffèrent par leur initiation, mais convergent vers le clivage de C3 puis vers la voie commune C5–C9 qui forme le complexe d’attaque membranaire.

• Les déclencheurs de la voie classique comprennent : les complexes antigène-anticorps impliquant les IgM, les complexes antigène-anticorps impliquant les IgG1, IgG2 et IgG3, certains LPS bactériens, certains virus à ARN, l’ADN, la CRP, la β-amyloïde, les corps apoptotiques et les membranes mitochondriales

• Dans la voie classique, C1q reconnaît les activateurs et, lorsqu’il engage les fragments Fc de deux IgG ou d’une IgM, déclenche l’activation de C1r puis de C1s, qui clive C4 et C2 pour former la C3 convertase C4b2a.

• Les sucres terminaux reconnus par la voie des lectines comprennent :

  • le mannose
  • la N-acétylglucosamine
  • le fucose
  • le glucose

• La voie alterne est activée par des composants microbiens tels que les LPS, le zymosan et les endotoxines bactériennes, ainsi que par les virus et les cellules infectées ou transformées.

• La C5 convertase clive C5 en C5a et C5b, puis C5b s’associe successivement à C6 et C7 ; le complexe C5b-7 devient hydrophobe et se fixe aux lipides membranaires.

• Le complexe d’attaque membranaire forme un canal transmembranaire d’environ 11 nm de diamètre, qui laisse passer l’eau, les ions et les petites molécules, mais pas les protéines, provoquant un influx d’eau et une lyse osmotique.

Compléments

• Dans la voie des lectines, la liaison de MBL à un microorganisme active MASP1 et MASP2, qui clivent C4 et C2 et produisent la C3 convertase C4b2a, identique à celle de la voie classique.

• Dans la voie alterne, l’hydrolyse spontanée de C3 produit C3a et C3b ; C3b fixe le facteur B, que le facteur D clive pour former la convertase initiale C3b(H2O)Bb, puis une surface activatrice permet la formation de C3bBb, stabilisée par la properdine.

• La C3 convertase alterne C3bBb produit davantage de C3b, qui s’associe à la convertase pour former la C5 convertase C3bnBb et amplifier l’activation du complément.

• La voie alterne peut amplifier l’activation initiée par les voies classique et des lectines, favorisant le dépôt de C3b et la phagocytose par les neutrophiles et les macrophages.

• La régulation de la voie classique implique C1-inh, C4Bp, le facteur I, DAF, CR1 et MCP ; celle de la voie des lectines implique C1-inh ; celle de la voie alterne implique les facteurs H et I, la properdine, DAF et CR1.

• Le complexe membranaire C5b-7 capte C8 pour former le complexe sublytique C5b-8, auquel se fixent 6 à 12 molécules de C9.

• La protéine S, ou vitronectine, empêche la fixation de C5b-7 aux membranes et la polymérisation de C9 au contact de C5b-8 ; HRF membranaire inhibe la formation de C5b-8 et la polymérisation de C9.

📖 21. Structure et classes des immunoglobulines

🔑 Notions clés & Définitions

• Immunoglobuline : Une glycoprotéine dotée d’une activité anticorps, capable de se lier spécifiquement à un épitope unique et présente dans la fraction sérique des gammaglobulines.

★ À maîtriser

• Une immunoglobuline de base comprend deux chaînes lourdes identiques de 440 à 450 acides aminés et deux chaînes légères identiques de 200 à 220 acides aminés, organisées en domaines d’environ 110 à 120 acides aminés.

• Les régions hypervariables CDR des domaines VH et VL constituent le site de liaison à l’antigène, appelé paratope, qui reconnaît un épitope.

• Les IgA sériques sont monomériques, tandis que les IgA des sécrétions sont dimériques, associées à une chaîne J et à une pièce sécrétoire qui facilite leur transport muqueux et les protège de la dégradation.

• Les IgE sont des monomères qui se lient aux récepteurs Fc des mastocytes et des basophiles, participent aux réactions allergiques et à l’élimination des helminthes, et ne fixent pas le complément.

• Les IgG sont des monomères bivalents et représentent 75 % des immunoglobulines sériques.

• Les IgM existent surtout sous forme de pentamères de valence théorique 10, reliés à une chaîne J, et peuvent aussi être monomériques à la membrane des lymphocytes B comme BCR.

Compléments

• Les chaînes lourdes γ, α, μ, ε et δ déterminent les classes d’immunoglobulines, tandis que les chaînes légères sont de type κ ou λ.

• Chaque chaîne lourde comprend un domaine variable VH et trois domaines constants CH, tandis que chaque chaîne légère comprend un domaine variable VL et un domaine constant CL.

• La papaïne coupe l’immunoglobuline au niveau de la région charnière et produit deux fragments Fab de reconnaissance de l’antigène et un fragment Fc à fonctions effectrices.

• Les IgA sont les principales immunoglobulines des sécrétions externes, notamment du lait, de la salive, des larmes et du mucus bronchique, urogénital et digestif.

• Les IgD sont des monomères présentes principalement à la surface des lymphocytes B comme récepteurs antigéniques, et elles ne fixent pas le complément.

• Les IgG1, IgG2 et IgG3 traversent la barrière placentaire ; IgG3 active davantage le complément que IgG1 et IgG2, tandis qu’IgG4 ne le fixe pas.

• Les IgM sont les premières immunoglobulines produites par le fœtus et par les lymphocytes B naïfs après stimulation antigénique ; leur structure pentamérique favorise la fixation du complément et l’agglutination.

💡 Astuce mémo

Visualiser un Y : deux bras Fab reconnaissent l’antigène et la tige Fc porte des fonctions effectrices.

📖 22. Diversité et fonctions des anticorps

★ À maîtriser

📌 L’isotype définit les classes et sous-classes à partir des domaines constants et est commun aux individus d’une même espèce ; l’allotype distingue des individus d’une même espèce par des variations antigéniques ; l’idiotype correspond aux déterminants des régions variables propres à un anticorps.

• Le BCR comprend une immunoglobuline membranaire et deux hétérodimères Igα-Igβ, qui transmettent à l’intérieur du lymphocyte B le signal de reconnaissance de l’antigène.

Compléments

• Les allotypes sont présents dans certaines régions constantes des IgG, des IgA et des chaînes légères κ, et les vrais jumeaux ont les mêmes isotypes et allotypes.

• Les anticorps IgG et IgA peuvent agir comme opsonines en facilitant la phagocytose par les macrophages et les neutrophiles porteurs de récepteurs Fc.

• Les cellules NK reconnaissent par leurs récepteurs Fc les complexes Ig-cellule infectée et provoquent la mort de la cellule par apoptose, mécanisme appelé ADCC.

• Les anticorps IgG, IgM et IgA peuvent neutraliser des toxines bactériennes, des virus et des enzymes bactériennes, notamment la streptolysine et la streptokinase.

💡 Astuce mémo

Isotype : différences entre classes ; allotype : différences entre individus d’une espèce ; idiotype : spécificité d’un anticorps.