Fiche de révision : Cancerologie

📋 Plan du Cours

1. Définir et mesurer le cancer
2. Caractéristiques des cellules cancéreuses
3. Altérations moléculaires et gènes
4. Progression et hétérogénéité tumorales
5. Modèles et cellules souches cancéreuses
6. Réparation et instabilité de l’ADN
7. Contrôle du cycle par p53 et Rb

📖 1. Définir et mesurer le cancer

🔑 Notions clés & Définitions

• Cancer : Dysfonctionnement de l’organisme caractérisé par une multiplication excessive de cellules anormales, d’abord localisée, pouvant envahir les tissus voisins puis former des métastases.

★ À maîtriser

📌 Une tumeur bénigne est généralement non infiltrante, sans métastases, à croissance lente et constituée de cellules proches du tissu d’origine, tandis qu’une tumeur maligne peut infiltrer ou métastaser, croît rapidement et peut récidiver après exérèse.

• En France, 433 136 nouveaux cancers et 157 400 décès par cancer ont été recensés en 2023, soit environ 1 200 nouveaux cas par jour.

Compléments

• Les cancers les plus fréquents étaient :

  • la prostate
  • le sein
  • le côlon-rectum
  • le poumon

• Entre 1990 et 2023, le nombre de nouveaux cancers a augmenté de 98 % chez les hommes et de 104 % chez les femmes, principalement en raison des évolutions démographiques.

• Entre 2010 et 2018, les taux standardisés de mortalité par cancer ont diminué en moyenne de 2,0 % par an chez les hommes et de 0,7 % par an chez les femmes.

💡 Astuce mémo

Bénigne : limitée ; maligne : infiltrante ou métastatique

📖 2. Caractéristiques des cellules cancéreuses

★ À maîtriser

• Les facultés acquises par les cellules cancéreuses comprennent :
  • la résistance à l’apoptose
  • un potentiel de division illimité
  • l’autosuffisance en signaux de croissance
  • la résistance aux signaux anti-croissance
  • l’angiogenèse
  • l’invasion avec métastases

Compléments

• Les cellules cancéreuses peuvent diminuer leur besoin en facteurs de croissance, en synthétiser et perdre l’inhibition de contact ainsi que la dépendance à l’ancrage pour survivre.

• Les cellules cancéreuses peuvent présenter une morphologie, une surface cellulaire, un cytosquelette et un profil d’expression génétique altérés, ainsi que sécréter des enzymes protéolytiques qui dégradent la matrice extracellulaire.

📖 3. Altérations moléculaires et gènes

★ À maîtriser

📌 Une modification génétique change la séquence ou l’organisation de l’ADN, tandis qu’une modification épigénétique ne modifie pas la séquence d’ADN.

📌 Une modification germinale touche les cellules germinales et peut être transmise à la descendance, tandis qu’une modification somatique touche des cellules non germinales et n’est pas transmise de parent à enfant.

• Les principales catégories de gènes touchées sont : les proto-oncogènes, les gènes suppresseurs de tumeurs, les gènes de maintien de l’intégrité du génome, notamment ceux de réparation de l’ADN

📌 Un proto-oncogène remanié ou surexprimé devient un oncogène qui favorise l’apparition ou le développement tumoral, tandis que l’inactivation d’un gène suppresseur de tumeur entraîne la perte d’une fonction inhibant la croissance cellulaire.

Compléments

• L’altération des deux allèles de gènes de maintien de l’intégrité du génome augmente la susceptibilité au cancer en favorisant l’instabilité génétique ou chromosomique et l’accumulation de mutations.

💡 Astuce mémo

Proto-oncogène activé, suppresseur tumoral inactivé

📖 4. Progression et hétérogénéité tumorales

★ À maîtriser

• La progression tumorale commence par une mutation somatique d’un oncogène ou d’un gène suppresseur de tumeur, puis des mutations supplémentaires provoquent de nouveaux cycles d’expansion clonale.

Compléments

• Les tumeurs deviennent hétérogènes sous l’effet de causes intrinsèques, notamment génétiques, et de causes extrinsèques liées au microenvironnement.

• La carcinogenèse peut progresser de l’initiation à la promotion, puis à la progression tumorale, à l’invasion et aux métastases.

💡 Astuce mémo

Mutation initiale → expansion clonale → nouvelles mutations

📖 5. Modèles et cellules souches cancéreuses

🔑 Notions clés & Définitions

• Cellule souche cancéreuse : Cellule tumorale ayant des propriétés souches et capable de générer les autres cellules de la masse tumorale dans le modèle hiérarchique.
• Cellule souche : Cellule à partir de laquelle sont générées des cellules plus matures et différenciées.

★ À maîtriser

📌 Dans le modèle stochastique, chaque cellule cancéreuse peut potentiellement former une tumeur, tandis que dans le modèle hiérarchique, seule une fraction de cellules souches cancéreuses (CSC) peut produire les autres cellules tumorales.

Compléments

• En 1995, John DICK a découvert des cellules souches cancéreuses dans la leucémie myéloïde aiguë, où elles représentaient une fréquence de 10⁻⁶ des cellules cancéreuses.

• En 2003, des cellules souches cancéreuses du sein ont été décrites avec les marqueurs de surface CD44+/CD24− et représentaient moins de 5 % de la population tumorale.

• Le modèle dynamique, présenté comme une hypothèse encore discutée, propose que des CSC puissent provenir de cellules souches normales ou de cellules non souches plus différenciées par reprogrammation influencée par le microenvironnement.

💡 Astuce mémo

Stochastique : toutes les cellules ; hiérarchique : seules les CSC

📖 6. Réparation et instabilité de l’ADN

★ À maîtriser

• Le système MMR reconnaît les mésappariements entre bases normales, souvent dus aux erreurs de réplication, mais ne reconnaît pas les bases modifiées par des agressions exogènes.

📌 Le NER répare les adduits volumineux induits notamment par les UV ou les carcinogènes, grâce au GG-NER pour l’ADN non transcrit ou au TC-NER pour l’ADN transcrit.

📌 La recombinaison homologue HRR répare une cassure double brin en utilisant la chromatide sœur comme matrice, tandis que la NHEJ raboute directement les extrémités et peut introduire ou supprimer quelques bases.

Compléments

• 🔄 La réparation MMR suit ces étapes :

  1. MSH2-MSH6 reconnaît le mésappariement.
  2. MLH1-PMS2 et Exo1 permettent l’excision du brin fautif.
  3. RPA protège le simple brin exposé.
  4. Une nouvelle synthèse d’ADN est effectuée.
  5. La ligase rétablit la continuité de l’ADN.

• 🔄 Le GG-NER suit ces étapes :

  1. XPC-hHR23B détecte la lésion.
  2. Le complexe TFIIH contribue à rendre la lésion accessible.
  3. XPG et XPF-ERCC1 excisent le brin endommagé.
  4. L’ADN polymérase resynthétise le brin.
  5. La ligase relie le brin réparé.

• Les mutations de MSH2, MLH1 ou MSH6 sont associées au cancer colorectal non polyposique HNPCC, et les mutations de XPC sont principalement associées au xeroderma pigmentosum.

💡 Astuce mémo

HRR utilise une matrice ; NHEJ raboute les extrémités

📖 7. Contrôle du cycle par p53 et Rb

★ À maîtriser

• Les cyclines activent les CDK, tandis que les inhibiteurs de CDK comprennent p21, p27, p16 et p15 ; le facteur de transcription E2F participe à l’entrée en phase S.

• La protéine Rb est un suppresseur de tumeur qui interagit avec E2F et contribue ainsi à réguler l’entrée dans le cycle cellulaire.

• En réponse aux dommages de l’ADN, p53 peut favoriser l’expression de p21, inhiber les CDK et arrêter le cycle cellulaire ; p53 peut aussi activer des voies conduisant à l’apoptose.

Compléments

• Le gène TP53 est altéré dans plus de 50 % des cancers, et 90 % de ses mutations se situent dans la région centrale impliquée dans l’interaction entre p53 et l’ADN.

• Les six codons « point chaud » de TP53 sont 175, 245, 248, 249, 273 et 282, et représentent 30 % des mutations rapportées dans le cours.

💡 Astuce mémo

Dommage à l’ADN → arrêt du cycle ou apoptose

📊 Tableaux de synthèse

Modèles de cancérogenèse