Fiche de révision : Bases toxicocinétiques en toxicologie

📋 Plan du Cours

1. Définition et domaines de la toxicologie
2. Voies de contact et absorption
3. Transport et distribution tissulaire
4. Accumulation dans les tissus
5. Métabolisation et excrétion
6. Clairance et élimination
7. Relation dose-effet et toxicité
8. Principes des biotransformations
9. Facteurs de variation métabolique
10. Biotransformations de toxiques modèles

📖 1. Définition et domaines de la toxicologie

🔑 Notions clés & Définitions

• Toxicologie : www.cnrtl.fr - Ensemble des connaissances concernant les poisons, leurs effets sur l’organisme, les moyens de les déceler et les procédés thérapeutiques destinés à les combattre.
• Toxicologie médico-légale : La définition originelle de la toxicologie est celle d’une science médicolégale permettant de prouver qu’une mort ou un crime est dû à un empoisonnement.

📝 Points essentiels

• La toxicologie comprend notamment les domaines suivants :
  • la toxicologie environnementale
  • l’écotoxicologie
  • la toxicologie génétique
  • la toxicologie industrielle
  • la toxicomanie
  • la toxicologie médico-légale

📖 2. Voies de contact et absorption

🔑 Notions clés & Définitions

• Résorption : Passage d’une substance par diffusion ou dialyse à travers une membrane, comme la muqueuse intestinale, vers la circulation générale.

★ À maîtriser

• 🔄 L’intoxication comprend les phases successives suivantes :
  1. une phase de contact
  2. une phase de distribution tissulaire
  3. une phase de métabolisation
  4. une phase d’élimination

• Les principales voies de contact sont :
  • la voie digestive
  • la voie pulmonaire
  • la voie cutanéo-muqueuse
  • la voie parentérale

📌 L’intestin est le site majeur d’absorption orale grâce à sa surface de 100 à 200 m² et à un temps de contact long, tandis que l’absorption par la bouche et l’estomac est généralement plus limitée.

📌 La peau forme une barrière aux molécules hydrosolubles, mais elle laisse davantage pénétrer les petites molécules lipophiles.

• Les toxiques aéroportés captés par la voie pulmonaire comprennent :
  • les gaz
  • les vapeurs
  • les fumées
  • les brouillards
  • les aérosols
  • les poussières

📌 Les particules gênantes, non fibrogènes et non toxiques, restent dans les voies aériennes supérieures, les particules nocives fibrogènes non toxiques atteignent les voies respiratoires moyennes, et les particules toxiques fibrogènes pénètrent dans les voies aériennes inférieures.

📌 En voie intraveineuse, le toxique est déposé directement dans le sang sans absorption ni résorption, tandis qu’en voie intramusculaire, intradermique ou sous-cutanée, il y a absorption puis résorption.

Compléments

• La vitesse et la quantité de résorption orale varient notamment selon les caractéristiques physicochimiques du toxique, dont sa liposolubilité, son pKa et sa concentration.

• L’absorption intestinale se fait essentiellement par diffusion passive, et la flore microbienne intestinale peut jouer un rôle important.

• La résorption cutanée dépend de l’épaisseur et de l’altération de la couche cornée, de l’hydratation de l’épiderme et du débit sanguin sous-cutané.

📌 Les muqueuses ont une barrière moindre que la peau, sont fortement vascularisées et évitent le passage initial par le foie.

• Les toxiques hydrophiles se déposent notamment dans le nasopharynx et l’arbre trachéobronchique, tandis que les alvéoles pulmonaires peuvent recevoir des toxiques hydrophiles et lipophiles.

• Les mécanismes de dépôt pulmonaire comprennent :

  • l’interception
  • l’impaction
  • la sédimentation
  • la diffusion
  • l’attraction électrostatique

• Les principaux mécanismes de défense respiratoire contre les toxiques inhalés sont la toux, l’éternuement, la bronchostriction et l’apnée.

📖 3. Transport et distribution tissulaire

★ À maîtriser

• Dans le sang, un toxique peut être transporté librement dissous dans le plasma, lié à des protéines ou à d’autres fractions plasmatiques, ou associé aux éléments figurés du sang, notamment aux hématies.

• Les toxiques se répartissent selon leur affinité prédominante : les toxiques hydrosolubles dans les fluides corporels, les toxiques lipophiles dans le système nerveux central et le tissu adipeux, les toxiques colloïdaux dans le système réticulo-endothélial, les toxiques ostéotrophiques dans l’os et le tissu conjonctif

Compléments

• La distribution tissulaire peut être modélisée par un seul compartiment ou par plusieurs compartiments superficiels et profonds.

• Les barrières de distribution citées sont :

  • la barrière hémato-encéphalique
  • la barrière placentaire
  • la barrière histo-hématologique

📖 4. Accumulation dans les tissus

★ À maîtriser

• Le tissu adipeux représente 15 à 50 % de la masse corporelle et constitue un réservoir pour les toxiques lipophiles.

Compléments

• Le système réticulo-endothélial comprend des cellules phagocytaires fixes ou mobiles qui peuvent être activées lors d’une agression jusqu’à saturation.

• Les particules colloïdales les plus grosses sont préférentiellement retenues par le foie, tandis que les plus petites se répartissent plus uniformément dans la rate, le foie et la moelle osseuse.

• Le tissu osseux représente 10 à 15 % de la masse corporelle et environ une soixantaine d’éléments sont ostéotrophiques.

📌 L’incorporation des toxiques est majeure dans l’os actif, dont la proportion est élevée chez le fœtus, le nouveau-né et le jeune enfant, puis diminue avec l’âge au profit de l’os stable.

📖 5. Métabolisation et excrétion

★ À maîtriser

📌 L’élimination directe, appelée excrétion, concerne essentiellement les toxiques hydrosolubles, tandis que l’élimination des toxiques liposolubles est généralement précédée d’une métabolisation.

📌 Le foie assure essentiellement la métabolisation et rarement l’excrétion, tandis que le rein assure essentiellement l’excrétion et rarement la métabolisation.

Compléments

• La métabolisation hépatique fait intervenir des enzymes d’oxydation, de réduction, d’hydratation ou d’hydrolyse, de méthylation-déméthylation et d’acétylation.

• La vitesse de métabolisation hépatique dépend de :

  • le débit sanguin hépatique
  • la clairance intrinsèque du xénobiotique
  • l’induction enzymatique
  • l’inhibition enzymatique

💡 Astuce mémo

Foie : surtout métabolisation ; rein : surtout excrétion.

📖 6. Clairance et élimination

🔑 Notions clés & Définitions

• Clairance : Volume de solution totalement épuré d’une substance par unité de temps, à concentration constante.

★ À maîtriser

📐 Formule - La clairance totale est la somme de la clairance hépatique, de la clairance rénale et des autres clairances, notamment pulmonaire et cutanée : $Cl_t = Cl_h + Cl_r + Cl_p + Cl_c + \cdots$.

📐 Formule - La clairance totale est liée à la constante d’élimination et au volume de distribution par $Cl_t = k_e V_d$.

📐 Formule - Le temps de demi-vie est donné par $t_{1/2} = \frac{\ln 2}{k_e}$.

Compléments

📐 Formule - La concentration sanguine décroît exponentiellement selon $C_{sang} = C_0 e^{-k_e t}$.

• Les demi-vies citées sont de 3,6 h pour la prednisolone, environ 1,5 h pour la pénicilline, 2 mois pour le plomb, environ 8 h pour l’acétone, 7 jours pour la digitoxine, 10 à 30 ans pour le cadmium, environ 20 à 40 h pour la colchicine, 2 h pour la cocaïne, 3 à 5 jours pour l’arsenic, 1,5 à 3 h pour le paracétamol, 2 h pour l’ibuprofène et 60 jours pour le mercure.

📖 7. Relation dose-effet et toxicité

🔑 Notions clés & Définitions

• CL50 : Concentration d’un toxique dans l’air inspiré qui entraîne la mort de 50 % d’un lot témoin d’animaux de laboratoire, généralement exprimée en mg/m³ sur 2 ou 4 heures.
• DSE : Dose administrée toute la vie à un lot d’animaux de laboratoire qui n’entraîne aucun trouble physiologique ou comportemental.
• Dose maximale admise : Dose qui provoque chez l’animal une perte d’au moins 10 % du poids corporel par rapport aux témoins, sans mortalité, signe clinique d’intoxication ni lésion organique.

★ À maîtriser

• L’échelle de Gosselin, Smith et Hodge classe les substances selon la dose orale létale humaine en six catégories : très peu toxique au-delà de 15 g/kg, peu toxique de 5 à 15 g/kg, toxicité modérée de 0,5 à 5 g/kg, très toxique de 50 à 500 mg/kg, extrêmement toxique de 5 à 50 mg/kg et supertoxique sous 5 mg/kg.

• La DL50 est la dose administrée en une seule prise qui entraîne la mort de 50 % d’un lot témoin d’animaux de laboratoire, avec précision de la voie d’administration et de l’espèce testée, observée pendant 14 jours.

Compléments

📌 Une relation dose-réponse non monotone peut produire, à certaines périodes du développement comme la période périnatale ou l’adolescence, des effets plus importants à faible dose qu’à dose élevée.

💡 Astuce mémo

Dose-réponse monotone : dose accrue, effet accru ; non monotone : une faible dose peut produire un effet plus important.

📖 8. Principes des biotransformations

★ À maîtriser

📌 La détoxication transforme un xénobiotique en métabolites moins toxiques, tandis que la bioactivation ou toxiactivation produit des métabolites plus toxiques.

• La phase I comprend l’oxydation, la réduction et l’hydrolyse, tandis que la phase II comprend notamment la sulfoconjugaison, la glycuroconjugaison, la conjugaison du glutathion, l’acétylation et la conjugaison aux acides aminés.

Compléments

• Les biotransformations sont des mécanismes enzymatiques où une enzyme transforme un substrat en métabolite avec l’aide éventuelle d’un coenzyme ou d’un cofacteur.

• La spécificité enzymatique peut être :

  • absolue
  • de groupe
  • de liaison

• Les enzymes d’oxydation citées sont :

  • les peroxydases
  • les cyclo-oxygénases
  • les mono-oxygénases à cytochrome P450

• Les réactions de réduction sont peu nombreuses, sont principalement associées aux bactéries de la flore intestinale et concernent notamment les composés halogénés et nitrés.

• Les réactions d’hydrolyse sont très nombreuses et comprennent notamment l’hydrolyse de la procaïne et la dégradation de la phénacétine en phénétidine néphrotoxique et méthémoglobinisante ; l’inhibition des cholinestérases par les insecticides organophosphorés résulte d’une phosphorylation de l’enzyme, et non d’une hydrolyse.

📖 9. Facteurs de variation métabolique

📝 Points essentiels

• Les facteurs de variation comprennent :
  • l’âge
  • le polymorphisme génétique
  • les carences nutritionnelles
  • l’induction enzymatique
  • l’inhibition enzymatique

📌 L’induction enzymatique augmente la vitesse de métabolisation et peut entraîner une tolérance au toxique concerné ou une tolérance croisée lorsque deux toxiques empruntent les mêmes voies métaboliques.

📌 L’inhibition enzymatique diminue la vitesse de métabolisation et peut réduire la tolérance au toxique concerné ou produire une inhibition croisée lorsque deux toxiques empruntent les mêmes voies métaboliques.

📖 10. Biotransformations de toxiques modèles

★ À maîtriser

• À dose normale, le paracétamol est métabolisé par le cytochrome P450 et la glycuroconjugaison, puis excrété par voie rénale.

• À forte dose, le paracétamol mobilise notamment la voie du glutathion ; lorsque les réserves de glutathion sont épuisées, les métabolites très toxiques issus du cytochrome P450 s’accumulent et détruisent les cellules hépatiques.

• Le mode d’action principal du soman est le blocage des cholinestérases, et son mode d’action secondaire est la fixation sur des récepteurs centraux.

Compléments

• Le benzo(a)pyrène est transformé en 7,8-arène oxyde, puis en 7,8-dihydrodiol et en 7,8-diol-9,10-époxyde, lequel se fixe de façon covalente aux acides nucléiques, notamment l’ADN et l’ARN.

• Le soman est un ester de l’acide phosphonofluorhydrique et de l’alcool pinacolique, un organophosphoré utilisé comme gaz de combat.

• Les enzymes locales peuvent hydrolyser le soman, ce qui contribue à sa détoxification ; le soman inhibe les acétylcholinestérases par phosphonylation, et le vieillissement du complexe soman–enzyme par désalkylation rend l’enzyme résistante à la réactivation par les oximes.

• L’intoxication par le soman peut provoquer des troubles comportementaux et neuromusculaires, notamment une faiblesse musculaire et un steppage.