Fiche de révision : Biotransformations et transporteurs

📋 Plan du Cours

1. Étapes ADME du médicament
2. Absorption digestive et biodisponibilité
3. Rôle hépatique et premier passage
4. Biotransformations hépatiques
5. Cinétique linéaire et saturation
6. Distribution et liaison protéique
7. Transporteurs et P-glycoprotéine

📖 1. Étapes ADME du médicament

📝 Points essentiels

• Les étapes ADME sont:
  • Absorption
  • Distribution
  • Métabolisme
  • Élimination

💡 Astuce mémo

ADME : Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination

📖 2. Absorption digestive et biodisponibilité

★ À maîtriser

• L’absorption nécessite la solubilisation de la substance active puis sa perméation à travers les barrières limitant la circulation.

📌 Les molécules lipophiles ont souvent une solubilité limitée et requièrent des excipients, tandis que les molécules hydrophiles ont souvent une perméation limitée, notamment sous l’influence du pH.

• Pour un acide faible de pKa 4,4, la dissociation est moins importante dans le suc gastrique à pH 1,4 que dans le plasma à pH 7,4, et seule la forme non chargée HA peut s’équilibrer à travers la membrane.

• Les principaux déterminants de l’absorption sont:

  • Libération et dissolution
  • Propriétés physico-chimiques
  • Physiologie digestive
  • Pathologie digestive
  • Comédication
  • Prise alimentaire

Compléments

• Les quatre classes sont:
  • Classe I : solubilité élevée et perméabilité élevée
  • Classe II : solubilité basse et perméabilité élevée
  • Classe III : solubilité élevée et perméabilité basse
  • Classe IV : solubilité basse et perméabilité basse

💡 Astuce mémo

Lipophile : solubilité limitée ; hydrophile : perméation limitée

📖 3. Rôle hépatique et premier passage

🔑 Notions clés & Définitions

• Premier passage hépatique : Métabolisme d’une substance par le foie avant son arrivée dans la circulation systémique, ce qui peut diminuer sa biodisponibilité.

📝 Points essentiels

• 🔄 Le cycle entéro-hépatique suit cette séquence:
  1. Excrétion biliaire
  2. Arrivée dans l’intestin
  3. Déconjugaison éventuelle
  4. Réabsorption intestinale
  5. Retour au foie

💡 Astuce mémo

Premier passage hépatique → diminution de la biodisponibilité

📖 4. Biotransformations hépatiques

★ À maîtriser

• La phase I comprend:

  • Oxydations
  • Hydrolyses
  • Réductions

• La phase II comprend:

  • Conjugaison à l’acide glucuronique
  • Conjugaison au sulfate
  • Conjugaison à la glycine
  • Méthylation
  • Acétylation

Compléments

• Des promédicaments peuvent être activés par hydrolyse entéro-hépatique, oxydation hépatique ou biotransformation tissulaire.

💡 Astuce mémo

Phase I : fonctionnalisation → Phase II : conjugaison

📖 5. Cinétique linéaire et saturation

★ À maîtriser

📐 Formule — La clairance intrinsèque suit approximativement la cinétique de Michaelis-Menten : $CL_{int} \sim \frac{V_{max}}{K_M + C_{uH}}$.

📌 Une cinétique linéaire correspond à une vitesse de transfert proportionnelle à la concentration, tandis qu’une cinétique non linéaire apparaît lorsque des enzymes ou des liaisons sont saturées.

Compléments

• La cinétique linéaire est vérifiée pour environ 95 % des médicaments aux concentrations thérapeutiques.

💡 Astuce mémo

Cinétique linéaire : proportionnelle ; non linéaire : saturable

📖 6. Distribution et liaison protéique

🔑 Notions clés & Définitions

• Fraction libre : Grandison MK, Boudinot FD, Age-Related Changes in Protein Binding of Drugs: Implications for Therapy, 2000 — Rapport entre la concentration non liée et la concentration totale d’un médicament : $f_u = \frac{C_u}{C_{tot}}$.

★ À maîtriser

• La fraction libre dépend de la concentration du médicament, de la concentration des protéines, du pH et de la présence d’éventuels compétiteurs.

📌 Les substances acides se lient principalement à l’albumine, tandis que les substances basiques se lient principalement à l’alpha-1-glycoprotéine acide, ou orosomucoïde.

📌 La vitesse de distribution dépend du débit sanguin tissulaire et de la perméation des barrières, tandis que son étendue dépend de l’affinité relative du médicament pour les composants plasmatiques et tissulaires.

Compléments

• Les molécules lipophiles ont souvent un volume de distribution large, tandis que les molécules hydrophiles ont souvent un volume de distribution restreint.

💡 Astuce mémo

Lipophiles : tissus ; hydrophiles : plasma et liquides extracellulaires

📖 7. Transporteurs et P-glycoprotéine

🔑 Notions clés & Définitions

• P-glycoprotéine : Transporteur membranaire qui participe à l’efflux de médicaments et influence leur distribution et leur élimination.

★ À maîtriser

📌 Les transporteurs membranaires appartiennent notamment aux familles ABC et SLC et peuvent moduler l’entrée cellulaire, la sortie cellulaire, la distribution, la clairance et l’élimination des médicaments.

📌 Le polymorphisme des transporteurs peut modifier la concentration hépatocellulaire d’un médicament et exposer à une surexposition ou à des effets indésirables.

Compléments

• Les principaux transporteurs mentionnés dans la cinétique des médicaments comprennent OATP1B1, BCRP et la P-glycoprotéine.

💡 Astuce mémo

Transporteur inhibé → exposition médicamenteuse accrue → effets indésirables

📊 Tableaux de synthèse

Cinétique linéaire et non linéaire