Fiche de révision : Chémokines et interactions cellulaires

📋 Plan du Cours

1. Rôles et modes de communication cellulaire
2. Messagers et modes de signalisation
3. Récepteurs et voies de signalisation
4. Neurotransmission et transport axonal
5. Récepteurs et familles de neurotransmetteurs
6. Recapture et dégradation des neurotransmetteurs, inhibition
7. Pathologies et signaux particuliers
8. Fonctions et actions des cytokines
9. Mesure et traitements cytokiniques
10. Chimiokines et migration leucocytaire
11. Néolymphogenèse ectopique
12. Chimiokines et développement cortical
13. Migration des cellules dendritiques
14. Niches et microenvironnement
15. Leucémie lymphoïde chronique
16. Sémaphorines et pathologies développementales
17. Vésicules extracellulaires et exosomes
18. Principes des molécules d’adhérence
19. Jonctions serrées et perméabilité
20. Jonctions d’ancrage
21. Jonctions communicantes GAP

📖 1. Rôles et modes de communication cellulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Communication intercellulaire : Ensemble des modes permettant aux cellules d’interagir et d’interpréter les signaux de leur environnement afin d’y répondre de façon adaptée.

★ À maîtriser

• Dans un organisme pluricellulaire, les cellules communiquent pour organiser et développer les tissus, contrôler leur croissance, réguler leurs fonctions et maintenir l’homéostasie.

• La communication cellulaire peut se faire : à distance par des médiateurs chimiques, par interaction membranaire ligand-récepteur, par jonctions perméables, par détection des propriétés physiques de l’environnement

• Une cellule émettrice libère un messager chimique, que détecte une cellule réceptrice si elle possède le récepteur correspondant, ce qui peut déclencher une réponse cellulaire adaptée.

Compléments

• La réponse à un médiateur dépend de sa quantité, du nombre et de la spécificité des récepteurs, ainsi que de la nature et de la rigidité du microenvironnement cellulaire.

• Les signaux cellulaires peuvent modifier :

  • l’expression des gènes
  • la différenciation
  • la prolifération
  • la mort cellulaire
  • le trafic cellulaire
  • la sécrétion
  • la synthèse protéique
  • l’homéostasie

• La matrice extracellulaire diffère selon les cellules par ses propriétés mécaniques, sa topographie et sa géométrie, et les forces qu’elle transmet par le cytosquelette peuvent influencer le comportement cellulaire.

📖 2. Messagers et modes de signalisation

★ À maîtriser

📌 La communication endocrine transporte une hormone par le sang vers une cible parfois éloignée, la communication paracrine agit localement sur des cellules voisines et la communication synaptique libère des neurotransmetteurs dans la fente synaptique.

Compléments

• Les anomalies endocrines citées comprennent l’hypothyroïdie et les adénomes hypophysaires sécrétants, tandis que les anomalies paracrines citées comprennent les réactions allergiques liées à une libération excessive d’histamine et le choc septique lié aux cytokines.

• Le déficit de dopamine associé à la dégénérescence de certains neurones est lié à la maladie de Parkinson, tandis que la dérégulation des récepteurs à la sérotonine ou à la noradrénaline est associée à la dépression.

📌 Les messagers liposolubles peuvent traverser la membrane cellulaire, tandis que les molécules hydrosolubles sont notamment stockées dans des vésicules.

💡 Astuce mémo

Endocrine à distance, paracrine à proximité, synaptique dans la fente

📖 3. Récepteurs et voies de signalisation

★ À maîtriser

• Les récepteurs présentent une spécificité de liaison, une affinité modulable, un nombre limité donc une saturabilité, une liaison réversible et une régulation par renouvellement, endocytose, clivage protéolytique ou processus allostérique.

📌 Les récepteurs membranaires répondent notamment aux molécules hydrosolubles et comprennent les récepteurs-canaux ionotropiques, les RCPG et les récepteurs non couplés aux protéines G, tandis que les récepteurs nucléaires répondent notamment aux molécules liposolubles.

• Les voies de signalisation mobilisent notamment des protéines adaptatrices, des seconds messagers diffusibles, des protéines kinases qui phosphorylent des cibles en cascade et des facteurs de transcription qui modifient l’expression des gènes.

• Les voies de transduction ne sont pas isolées : elles peuvent interagir en série, en synergie ou en compétition pour des substrats, et leurs effets varient selon la cellule cible.

• 🔄 La voie JAK-STAT suit ces étapes : la cytokine se lie au récepteur et induit sa dimérisation, le récepteur recrute les JAK, qui se transphosphorylent, les tyrosines phosphorylées du récepteur recrutent et phosphorylent STAT, STAT dimérise et entre dans le noyau, STAT régule la transcription

Compléments

• Les récepteurs non couplés aux protéines G comprennent les récepteurs-enzymes, dotés d’une activité enzymatique intrinsèque, et les récepteurs en mosaïque, qui recrutent des protéines intracellulaires pour transmettre le signal.

• Les récepteurs nucléaires activés par des ligands comme les hormones stéroïdiennes, les hormones thyroïdiennes et les dérivés des vitamines A et D peuvent réguler la transcription de gènes par leur site de fixation à l’ADN.

• Les domaines SH2 reconnaissent des tyrosines phosphorylées, les domaines SH3 reconnaissent des séquences riches en proline et les domaines PH permettent le recrutement de protéines à la membrane plasmique.

• Les mécanismes d’amplification cités comprennent : l’AMPc et l’activation de la PKA, les phosphorylations en cascade, l’IP3/DAG, la libération de Ca²⁺ depuis le réticulum endoplasmique, l’activation de la PKC, l’action du Ca²⁺ comme cofacteur de nombreuses enzymes et processus cellulaires

• Les mécanismes de régulation négative cités comprennent : les phosphatases, qui retirent les phosphates, les protéines SOCS, qui inhibent JAK ou concurrencent la fixation au récepteur, l’ubiquitination et le protéasome

💡 Astuce mémo

Récepteur → adaptateurs → seconds messagers → kinases → facteurs de transcription

📖 4. Neurotransmission et transport axonal

★ À maîtriser

📌 Les synapses chimiques sont unidirectionnelles et utilisent des neurotransmetteurs libérés dans la fente synaptique, tandis que les synapses électriques sont bidirectionnelles et reposent sur des jonctions communicantes.

• Dans une synapse chimique, un potentiel d’action présynaptique ouvre des canaux calciques voltage-dépendants, l’augmentation du Ca²⁺ intracellulaire déclenche l’exocytose des neurotransmetteurs, puis leur fixation aux récepteurs postsynaptiques produit un PPSE ou un PPSI.

• Pour être considéré comme neurotransmetteur selon les critères présentés, un messager doit être présent et synthétisé dans le neurone présynaptique, être libéré en réponse à une dépolarisation de façon dépendante du calcium, être rapidement inactivé, agir sur des récepteurs postsynaptiques spécifiques et, appliqué localement, reproduire une réponse postsynaptique semblable à la stimulation présynaptique.

Compléments

• Les catégories chimiques citées sont : les neurotransmetteurs à petites molécules, les neurotransmetteurs peptidergiques, les catécholamines, les purines, les acides aminés modifiés, comme le glutamate et le GABA

📌 Les neurotransmetteurs peptidergiques sont synthétisés à partir de l’information du noyau et maturés dans le réticulum endoplasmique avant transport axonal, tandis que les neurotransmetteurs non peptidergiques sont façonnés au niveau du bouton axonal par des enzymes apportées par transport axonal.

📌 Le transport axonal rapide sert notamment au transport des protéines et des vésicules, tandis que le transport axonal lent contribue à fabriquer des éléments essentiels au transport, comme le cytosquelette.

• Les microtubules servent de voies de transport axonal aux vésicules et aux mitochondries, et la kinésine et la dynéine sont des protéines motrices capables de s’y lier.

• Dans la maladie d’Alzheimer, la protéine Tau hyperphosphorylée déstabilise les microtubules et s’accumule en dégénérescences neurofibrillaires qui entravent le transport axonal; les plaques amyloïdes se trouvent à l’extérieur de la cellule.

• Le cycle vésiculaire implique des protéines de la membrane vésiculaire, des protéines solubles cytoplasmiques et des protéines de la membrane plasmique présynaptique; plus de 1 000 protéines y participent.

• Dans la sclérose latérale amyotrophique, un dysfonctionnement du transport axonal des mitochondries et des anomalies de phosphorylation du cytosquelette et des moteurs moléculaires sont rapportés; le décès survient dans les 3 à 5 ans.

💡 Astuce mémo

Les microtubules forment des rails entre le soma et le bouton synaptique

📖 5. Récepteurs et familles de neurotransmetteurs

★ À maîtriser

📌 Les récepteurs ionotropiques sont des canaux activés directement par le neurotransmetteur et produisent une réponse en quelques millisecondes, tandis que les récepteurs métabotropiques, souvent couplés à une protéine G, agissent indirectement et produisent une réponse plus lente et durable.

📌 Le GABA est présenté comme le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau et le glutamate comme le principal neurotransmetteur excitateur.

Compléments

• L’acétylcholine agit sur des récepteurs ionotropiques nicotiniques et des récepteurs métabotropiques muscariniques; le glutamate peut également utiliser les deux types de récepteurs.

• Le récepteur nicotinique de l’acétylcholine laisse passer des cations, notamment Na⁺, et sa stimulation peut dépolariser la cellule musculaire.

• Le récepteur GABA_A est ionotropique et laisse notamment passer Cl⁻, ce qui provoque une réponse inhibitrice par hyperpolarisation, tandis que le récepteur GABA_B est métabotropique.

• Les monoamines, dont la dopamine, la sérotonine et la noradrénaline, modulent notamment l’humeur, la motivation et l’éveil, tandis que les neuropeptides cités comprennent les endorphines et la substance P.

• La dopamine via le récepteur D1 et la noradrénaline via le récepteur bêta-adrénergique peuvent toutes deux augmenter l’AMPc dans une cellule cible.

• La sérotonine possède 14 récepteurs différents classés en 7 grandes familles.

💡 Astuce mémo

Ionotropique rapide par canal, métabotropique plus lent par protéine G

📖 6. Recapture et dégradation des neurotransmetteurs, inhibition

★ À maîtriser

• L’activité d’un neurotransmetteur est arrêtée notamment par recapture membranaire, qui peut permettre son recyclage, ou par dégradation enzymatique.

• Après sa libération et son action sur les récepteurs, l’acétylcholine est dégradée par l’acétylcholinestérase.

📌 Le sarin et les pesticides inhibent l’acétylcholinestérase, entraînant une stimulation continue des muscles, des contractions et une mort possible par asphyxie.

• La dopamine et la noradrénaline présentes dans la fente synaptique sont recaptées par des transporteurs situés sur les terminaisons présynaptiques.

Compléments

• Le transporteur DAT participe à la recapture de la dopamine, l’acétylcholinestérase dégrade l’acétylcholine et les MAO dégradent les catécholamines et les monoamines.

• Les autorécepteurs présynaptiques détectent le neurotransmetteur émis par le neurone et peuvent bloquer sa libération future par rétrocontrôle négatif.

• La synthèse de l’acétylcholine associe la choline, notamment issue de l’alimentation, et l’acétyl-CoA, issu du cycle de Krebs, grâce à l’enzyme choline acétyltransférase.

📌 La cocaïne et les amphétamines bloquent les transporteurs de recapture des catécholamines, ce qui entraîne leur accumulation et amplifie leurs effets.

• La COMT et la MAO dégradent notamment la noradrénaline et la dopamine en produits tels que l’acide homovanillique et l’acide vanillylmandélique, dosables dans le LCR, le sang et les urines.

💡 Astuce mémo

Libération → action → recapture ou dégradation

📖 7. Pathologies et signaux particuliers

★ À maîtriser

📌 Un excès de signal dopaminergique peut provoquer des hallucinations associées à la psychose ou à la schizophrénie, tandis qu’un défaut chronique de sérotonine et de noradrénaline altère la plasticité cérébrale et l’humeur dans la dépression.

• Un excès de glutamate dans la fente synaptique provoque une entrée massive de cations dans les neurones, leur surstimulation et leur mort par apoptose, notamment lors d’un AVC ou de maladies neurodégénératives.

• Les endocannabinoïdes, notamment le 2-AG et l’anandamide (AEA), sont synthétisés à la demande à partir de lipides membranaires et agissent rétrogradement sur les récepteurs CB présynaptiques, dont CB1, pour freiner l’activité synaptique.

Compléments

• L’ATP peut également agir comme molécule de signalisation et comme neurotransmetteur.

• Le monoxyde d’azote est synthétisé à la demande, diffuse à travers les membranes et peut agir sur les neurones pré- ou postsynaptiques en activant la guanylyl cyclase, qui convertit le GTP en GMP cyclique.

💡 Astuce mémo

Excès dopaminergique : hallucinations ; défaut sérotoninergique et noradrénergique : humeur altérée

📖 8. Fonctions et actions des cytokines

★ À maîtriser

📌 La plupart des protéines SOCS sont induites par les cytokines et inhibent la signalisation en bloquant l’activité des JAK ou en faisant compétition au site de fixation phosphorylé des STAT.

• Les cytokines coordonnent l’immunité innée et adaptative, orientent la fonction des lymphocytes T et contribuent à l’homéostasie tissulaire et à l’hématopoïèse.

• L’IL-4 oriente les lymphocytes T naïfs vers les Th2 et l’immunité humorale, tandis que l’IL-12 les oriente vers les Th1 et l’immunité cellulaire.

• La voie ACT1-TRAF6 activée par l’IL-17 stimule NF-κB, C/EBPβ, C/EBPδ et les MAPK, ce qui favorise l’expression de gènes inflammatoires.

• L’IL-17 contribue à l’immunité antifongique et antibactérienne des muqueuses, mais une activité excessive peut favoriser des maladies inflammatoires chroniques comme le psoriasis et la spondylarthrite.

• Dans le rein, l’IL-17 active des voies impliquant les TRAF et favorise l’inflammation et le recrutement immunitaire ; si l’inflammation persiste, les fibroblastes produisent un excès de matrice extracellulaire, notamment de collagène, qui entraîne une fibrose et remplace progressivement le tissu fonctionnel par du tissu cicatriciel.

Compléments

• Huit protéines SOCS sont connues.

• Le TNF-α et l’IL-1 initient l’inflammation, l’IL-8 recrute les neutrophiles, et l’IL-17 active et recrute les neutrophiles.

• Le TGF-β et l’IL-6 orientent les lymphocytes T naïfs vers les Th17, tandis que le TGF-β seul favorise les T régulateurs.

• La signature de l’IL-17 comprend : les cytokines IL-1, IL-6, G-CSF, GM-CSF et TNF-α, les chimiokines CXCL1, CXCL2, CXCL5, CCL2, CCL7 et CCL20, des peptides antimicrobiens comme les bêta-défensines, la protéine S100 et la lipocaline 2

• Dans l’inflammation rénale chronique, l’IL-1, l’IL-6 et l’IL-23 favorisent la différenciation, le maintien et l’activation des Th17, qui sécrètent notamment l’IL-17 et l’IL-22.

• Une fibrose rénale installée est généralement irréversible.

💡 Astuce mémo

Inflammation persistante → activation des fibroblastes → fibrose rénale

📖 9. Mesure et traitements cytokiniques

★ À maîtriser

• Le dosage des cytokines permet d’évaluer l’intensité et le type de réponse inflammatoire, d’étudier les mécanismes d’une maladie et d’identifier des biomarqueurs diagnostiques ou pronostiques.

• L’IFNα et l’IL-2 sont utilisés en clinique pour leurs effets antiviraux et anticancéreux, tandis que le GM-CSF stimule l’hématopoïèse après un traitement immunodépresseur.

• Des anticorps neutralisants ou des récepteurs solubles peuvent inhiber des cytokines pro-inflammatoires comme le TNF-α, l’IL-1 et l’IL-6, notamment dans certaines maladies inflammatoires.

Compléments

• La plateforme SIMOA peut détecter des cytokines à des concentrations de l’ordre du femtogramme par millilitre.

• L’analyse multiplex par cytofluorimétrie mesure simultanément plusieurs cytokines à l’aide de billes fluorescentes portant des anticorps anti-cytokines.

• Les suffixes -cept et -mab désignent respectivement un récepteur soluble neutralisant et un anticorps monoclonal.

• Dans le psoriasis, l’IL-23 favorise la dysrégulation des Th17, qui libèrent notamment l’IL-17, l’IL-21, l’IL-22, le TNF et l’IFNγ, entraînant l’activation et l’hyperprolifération des kératinocytes.

📖 10. Chimiokines et migration leucocytaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Chimiokines : Une famille d’environ cinquante cytokines qui guident la migration des cellules immunitaires dans les compartiments circulatoires et tissulaires et contribuent au positionnement cellulaire lors de l’embryogenèse et de l’organogenèse.

★ À maîtriser

• Les chimiokines favorisent la migration des leucocytes à travers l’endothélium, contrôlent l’angiogenèse, organisent les tissus lymphoïdes hématopoïétiques et contribuent au positionnement des cellules et à la formation de niches.

• Les chimiokines sont classées en quatre groupes selon le nombre et la localisation des résidus cystéines dans leur région N-terminale.

• CCL24 et CCL26 se lient à CCR3 et recrutent principalement les éosinophiles, ainsi que les basophiles et certains lymphocytes Th2, vers les sites inflammatoires, notamment allergiques.

• CCL19 et CCL21 se lient à CCR7 et guident les lymphocytes T naïfs et les cellules dendritiques vers les ganglions lymphatiques.

• 🔄 L’extravasation leucocytaire suit cet ordre :

  1. Activation des intégrines.
  2. Adhérence.
  3. Polarisation.
  4. Diapédèse à travers l’endothélium.

Compléments

• Les récepteurs des chimiokines sont des récepteurs à sept hélices transmembranaires couplés à une protéine G hétérotrimérique ; leur activation stimule notamment la phospholipase C, la production d’IP3 et de DAG et l’augmentation du Ca²⁺ intracellulaire.

• CCR5, présent sur les macrophages, constitue une porte d’entrée du VIH.

💡 Astuce mémo

Chimiokine → intégrines → adhérence → diapédèse

📖 11. Néolymphogenèse ectopique

★ À maîtriser

• Les lymphotoxines LTα1β2 et l’IL-7 induisent et maintiennent la néolymphogenèse ectopique en favorisant l’expression des molécules d’adhérence VCAM-1 et ICAM-1 par les cellules mésenchymateuses.

• Les cellules inductrices progénitrices LTC sécrètent LTα1β2 et IL-17, ce qui stimule les cellules mésenchymateuses à exprimer VCAM et ICAM1, réorganiser les intégrines et favoriser l’adhésion stromale.

• Les cellules stromales sécrètent des chimiokines qui recrutent des progéniteurs lymphocytaires ou monocytaires et favorisent leur adhésion, leurs interactions et l’organisation des structures lymphoïdes.

• Le facteur trans ou RANK entretient une boucle de rétroaction positive en activant les cellules mésenchymateuses, qui produisent notamment CXCL13, CCL19 et LTα1β2 et recrutent davantage de cellules.

Compléments

• La formation ectopique de tissu lymphoïde est fréquente dans les maladies inflammatoires chroniques et auto-immunes, notamment le diabète et la thyroïdite d’Hashimoto.

• Une infection à Helicobacter pylori peut induire un lymphome du MALT dans l’estomac par formation ectopique de tissu lymphoïde.

• CXCL13 active les cellules mésenchymateuses environnantes et attire les cellules hématopoïétiques vers l’amas en formation.

• L’apparition de veinules à endothélium cubique marque le début de la néolymphogenèse et la spécialisation vasculaire de l’amas cellulaire.

💡 Astuce mémo

Ancrage, aimant, amplification, vascularisation : de l’amas au tissu différencié

📖 12. Chimiokines et développement cortical

★ À maîtriser

• Pendant le développement cortical, les chimiokines guident les cellules souches progénitrices vers leur emplacement et favorisent leur orientation et leur différenciation neuronale.

Compléments

📌 Dans le neurodéveloppement, les chimiokines attirent les cellules, tandis que les sémaphorines agissent dans le sens inverse.

• La migration des cellules progénitrices vers le cortex nécessite la formation d’un échafaudage astrocytaire.

📌 SOX9 est un facteur de transcription et non une chimiokine ; il régule le devenir des progéniteurs et participe au développement embryonnaire, à la formation du squelette et à la détermination du sexe.

💡 Astuce mémo

Chimiokines attirent ; sémaphorines orientent en sens inverse

📖 13. Migration des cellules dendritiques

★ À maîtriser

• Au site infectieux, les pathogènes activent les récepteurs TLR des macrophages tissulaires et immatures, déclenchant l’inflammation et la libération d’interleukines et de chimiokines.

• Après capture d’un pathogène, les cellules dendritiques changent de récepteur, expriment CCR7 et migrent vers le ganglion drainant en réponse à CCL21.

Compléments

• Les lymphocytes T naïfs du ganglion expriment CCR7, tandis que les lymphocytes B y sont associés à CXCR5.

• Après activation dans le ganglion, les lymphocytes T expriment des récepteurs inflammatoires et quittent le ganglion par la lymphe.

💡 Astuce mémo

Danger, CCR7, CCL21, ganglion

📖 14. Niches et microenvironnement

🔑 Notions clés & Définitions

• Niche : Microenvironnement structuré où cytokines, jonctions d’adhérence et chimiokines organisent le dialogue intercellulaire.

★ À maîtriser

• Les cellules stromales et le microenvironnement des niches ostéoblastiques et vasculaires régulent la quiescence, la prolifération et la différenciation des cellules souches.

Compléments

• Le dialogue moléculaire, ou crosstalk, entre cellules favorise le développement prolifératif des cellules hématopoïétiques.

• Un dysfonctionnement des niches hématopoïétiques peut contribuer à une leucémie lymphoïde chronique, caractérisée comme un cancer du sang et de la moelle osseuse à prolifération lente des lymphocytes.

• CXCL12 favorise la rétention des cellules tumorales dans le microenvironnement médullaire protecteur.

💡 Astuce mémo

Dialogue de niche → maintien, prolifération ou différenciation cellulaire

📖 15. Leucémie lymphoïde chronique

★ À maîtriser

• Dans la leucémie lymphoïde chronique, CXCL12 produite par les cellules stromales mésenchymateuses de la moelle osseuse favorise la rétention tumorale près du réseau vasculaire.

• Dans la leucémie lymphoïde chronique, les cellules stromales, les cellules nurse-like et les lymphocytes fournissent aux cellules B malignes des signaux de survie, d’adhérence et de co-stimulation, notamment BAFF, APRIL, CXCL12 et CXCL13.

• Les cascades de signalisation dans les cellules B malignes favorisent la surexpression des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Mcl-1, qui soutiennent leur survie face aux traitements, notamment à la chimiothérapie.

Compléments

• Dans le ganglion lymphatique, les cellules malignes bénéficient de cytokines et de facteurs de prolifération qui soutiennent leur développement.

📖 16. Sémaphorines et pathologies développementales

★ À maîtriser

• Dans le syndrome de Kallmann, une mutation du gène codant la sémaphorine 3 altère le signal répulsif et réduit la migration embryonnaire des neurones à GnRH depuis l’épithélium olfactif vers l’hypothalamus.

• Le syndrome de Kallmann associe un retard ou une absence de puberté à une anosmie ou une hyposmie.

Compléments

• La diminution de la migration des neurones à GnRH réduit la GnRH, puis la FSH et la LH, entraînant un retard pubertaire.

• Le retard pubertaire du syndrome de Kallmann peut être traité par injection de FSH ou de LH chez la fille, ou par pompe à GnRH pour stimuler la sécrétion de FSH et de LH.

• Une diminution de l’activité de la voie Sonic Hedgehog peut provoquer une holoprosencéphalie avec séparation incorrecte des hémisphères cérébraux.

• Un défaut de signalisation apoptotique pendant le développement peut provoquer une syndactylie, c’est-à-dire la fusion congénitale de deux doigts.

💡 Astuce mémo

Défaut de signal répulsif → migration neuronale insuffisante → hypogonadisme et troubles olfactifs

📖 17. Vésicules extracellulaires et exosomes

★ À maîtriser

📌 Les exosomes proviennent des endosomes, les ectosomes et les microvésicules bourgeonnent de la membrane plasmique, et les corps apoptotiques sont les plus grandes vésicules libérées par les cellules en apoptose.

• Les exosomes sont des nanovésicules généralement inférieures à 100 nm, issues du compartiment endocytique des cellules nucléées et présentes dans les fluides biologiques.

• Les exosomes transfèrent des protéines, des lipides et des acides nucléiques de leur cellule d’origine vers des cellules réceptrices, où ils peuvent modifier la physiologie.

Compléments

• Les exosomes peuvent se former à partir des endosomes tardifs qui deviennent des corps multivésiculaires.

• La composition des exosomes varie selon la cellule qui les produit et peut inclure des protéines d’adhérence, des protéines de fusion membranaire, des radeaux lipidiques, des ARN et des récepteurs membranaires.

• Les ARN interférents incluent les miARN, qui ciblent une petite portion d’ARN messager, et les ARNsi, qui ciblent une portion plus grande et peuvent entraîner une inhibition plus importante de la production protéique.

• Le complexe RISC prend en charge les ARN interférents et clive des portions d’ARN messager, ce qui bloque la synthèse de protéines.

• Les exosomes des oligodendrocytes contribuent à la tolérance des neurones au stress oxydatif, ceux des astrocytes influencent l’arborisation dendritique et ceux de la microglie modulent l’efficacité synaptique.

• Dans le système nerveux, des ARN interférents véhiculés par les exosomes peuvent accroître la surface synaptique en modifiant la forme des épines dendritiques, tandis que des microARN peuvent réduire leur taille et l’efficacité synaptique.

• Dans le système nerveux périphérique, les cellules de Schwann libèrent des vésicules extracellulaires contenant des protéines, des miARN, des ARNm et des ribosomes qui favorisent la croissance axonale.

• Les vésicules extracellulaires peuvent propager entre neurones des protéines mal repliées, notamment l’alpha-synucléine dans la maladie de Parkinson, et contribuer à la dégénérescence neuronale.

• Les vésicules extracellulaires participent à la restauration tissulaire après un AVC ou une lésion neuronale, et celles issues de cellules souches neurales peuvent activer des cytokines inflammatoires dans les cellules immunitaires.

• Les vésicules extracellulaires peuvent moduler l’élimination phagocytaire des peptides bêta-amyloïdes et favoriser la propagation de protéines associées à la dégénérescence neuronale, notamment tau, SOD1 et les prions.

• L’ADN génomique des exosomes issus de lignées cellulaires de cancer du pancréas et de sérums de patients permet de détecter les mutations KRAS et p53.

• Le glypican-1 enrichi à la surface des exosomes dérivés de cellules cancéreuses peut aider à distinguer une maladie pancréatique bénigne d’un cancer du pancréas à un stade précoce ou avancé.

• Les prostasomes peuvent servir de biomarqueurs pour distinguer les formes agressives et non agressives des maladies prostatiques.

💡 Astuce mémo

Exosomes issus des endosomes ; ectosomes et microvésicules bourgeonnent de la membrane

📖 18. Principes des molécules d’adhérence

★ À maîtriser

• Les interactions d’adhérence, parfois transitoires, sont nécessaires au développement embryonnaire, au maintien de la structure des organes et à la migration des cellules immunitaires.

• Les molécules d’adhérence sont réparties en quatre familles :

  • Les cadhérines.
  • Les sélectines.
  • La superfamille des immunoglobulines.
  • Les intégrines.

📌 Les cadhérines assurent une adhérence forte dépendante du Ca2+, les sélectines une adhérence transitoire, les immunoglobulines la reconnaissance cellulaire et les intégrines surtout les interactions cellule-matrice.

Compléments

• L’adhérence dépend de l’expression sélective des récepteurs, de leur intensité, de leur densité, de leur agrégation et de leur état d’activation, ainsi que des taux de liaison et de dissociation des ligands.

• Une molécule d’adhérence possède un ligand principal, mais plusieurs ligands peuvent se lier au même récepteur.

• Les interactions homophiles relient des molécules identiques ou du même type portées par deux cellules différentes, tandis que les interactions hétérophiles relient des molécules différentes.

• Les molécules d’adhérence peuvent déclencher des voies intracellulaires de signalisation et se lier au cytosquelette, notamment dans les jonctions d’ancrage et les desmosomes.

• Les jonctions intercellulaires se répartissent en quatre types :

  • Les jonctions serrées.
  • Les jonctions stables d’adhérence ou d’ancrage.
  • Les jonctions communicantes GAP.
  • Les complexes d’adhérence transitoires et labiles.

• Les jonctions d’ancrage comprennent :

  • Les zonula adherens.
  • Les desmosomes.
  • Les hémidesmosomes.
  • Les points de contact focaux.

• Les CAM comprennent la superfamille des immunoglobulines, les cadhérines et les sélectines, les CAM/SAM comprennent les intégrines, et les SAM comprennent les hyaladénines.

📖 19. Jonctions serrées et perméabilité

🔑 Notions clés & Définitions

• Jonction serrée : La jonction serrée, ou zonula occludens, est une structure apicale qui assure l’étanchéité d’un tapis cellulaire et limite la diffusion paracellulaire ainsi que la migration cellulaire.

★ À maîtriser

• L’occludine participe à l’adhésion et à la régulation de la perméabilité, tandis que la claudine contribue à la sélectivité ionique des jonctions serrées.

• Les deux fonctions majeures des jonctions serrées sont la régulation de la perméabilité paracellulaire et le maintien de la polarité entre domaines apical et latéral.

Compléments

• L’étanchéité des jonctions serrées varie selon les tissus et est régulée par l’activité métabolique cellulaire, les signaux extracellulaires et les forces de tension.

• Les jonctions serrées participent à la barrière des épithéliums, des capillaires cérébraux et du placenta.

• JAM stabilise et régule les complexes de jonctions serrées, et ZO-1 relie l’occludine et la claudine à l’actine filamenteuse.

• L’entrée de Na+, de glucose ou d’acides aminés peut modifier le Ca2+ et la phosphorylation du cytosquelette, provoquer une contraction et ouvrir transitoirement les jonctions serrées, avec mobilisation d’ATP.

• La phosphorylation des claudines par PKC et PKA peut les dissocier de la membrane et fragiliser les jonctions serrées pulmonaires.

• Dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, une dysrégulation des jonctions serrées augmente la perméabilité intestinale et est associée à un risque accru de cancer colorectal.

💡 Astuce mémo

Une ceinture apicale étanche sépare les domaines apical et latéral

📖 20. Jonctions d’ancrage

★ À maîtriser

• Dans la zonula adherens, les cadhérines de cellules adjacentes s’associent par interaction homophile favorisée par Ca2+, puis se lient à la β-caténine et à l’α-caténine, laquelle s’attache à l’actine.

📌 Les desmosomes relient les cellules par des cadhérines associées à des plakoglobines et des desmoplakines, puis aux filaments intermédiaires, contrairement aux jonctions adhérentes reliées à l’actine.

Compléments

• Les jonctions adhérentes à cadhérines participent à l’union des cellules épithéliales et musculaires, à la formation des synapses et à la morphogenèse et la migration cellulaires.

• Les zonula adherens sont surtout présentes dans les épithéliums, sous les jonctions serrées, et s’attachent fortement à l’actine du cytosquelette.

• Les cadhérines 6B, N et E participent à l’embryogenèse et à la formation du tube neural par leur expression différentielle dans l’ectoderme.

• Les filaments intermédiaires associés aux desmosomes incluent la kératine dans certains épithéliums et les desmines dans les muscles, et les desmosomes contribuent à la résistance aux contraintes mécaniques.

• Le pemphigus foliacé provoque des bulles superficielles par perte de cohésion des kératinocytes liée à des auto-anticorps dirigés contre Dsg1.

• Le pemphigus vulgaire provoque des bulles profondes liées à des auto-anticorps anti-Dsg3.

• Les hémidesmosomes relient une cellule à la matrice extracellulaire de la lame basale et impliquent des intégrines.

• Les molécules de la superfamille des immunoglobulines participent à la transduction de signaux mitotiques, d’adhésion, de survie et de différenciation, notamment dans la synapse immunologique entre lymphocyte T et cellule dendritique.

• L’expression des sélectines est induite par TNFα et IL-1, et leurs interactions relient notamment plaquettes, leucocytes et cellules endothéliales vasculaires.

• Les sélectines P, E et L sont respectivement associées aux plaquettes, à l’endothélium et aux leucocytes, et participent à l’adressage leucocytaire et au passage des lymphocytes à travers l’endothélium des veinules postcapillaires.

• Les intégrines permettent l’attachement des globules blancs aux cellules endothéliales et leur déformation lors de la diapédèse vers le site inflammatoire.

• Les ligands des sélectines cités sont portés par :

  • PSGL1.
  • GlyCAM1.
  • CD34.
  • MAdCAM1.

💡 Astuce mémo

Zonula adherens reliée à l’actine ; desmosome relié aux filaments intermédiaires

📖 21. Jonctions communicantes GAP

★ À maîtriser

• Les jonctions GAP sont formées de connexines regroupées en connexons, qui établissent un lien cytoplasmique entre deux cellules adjacentes et permettent le passage de petites molécules.

Compléments

• Les jonctions GAP sont notamment présentes dans le système nerveux, où elles forment des synapses électriques et permettent une coopération métabolique bidirectionnelle entre cellules.

📊 Tableaux de synthèse

Chimiokines et récepteurs