★ À maîtriser
La chimie thérapeutique étudie la stabilité et la réactivité chimiques, la synthèse et la conception des médicaments, les relations structure-activité ainsi que le métabolisme et la réactivité biologique des médicaments.
Le développement d’une nouvelle entité chimique passe par le choix de la maladie, l’identification de cibles potentielles et la sélection de chefs de file, qui peuvent devenir des candidats médicaments viables ou conduire à réviser les critères de choix et à recommencer une sélection à partir d’une chimiothèque.
Compléments
Les objectifs de la chimie thérapeutique sont : améliorer le traitement des maladies existantes, augmenter la sécurité des médicaments existants, offrir des traitements pour de nouvelles maladies
Les produits d’agrément cités sont :
Les additifs alimentaires cités sont :
📌 Une nouvelle entité chimique peut être virtuelle, élaborée par des théories ou des simulations informatiques, ou réelle, auquel cas elle relève d’une étape de visualisation ou de synthèse.
★ À maîtriser
Compléments
La pharmacocinétique présente des variabilités interindividuelles et intra-individuelles influencées par l’âge, le sexe, la génétique, la physiopathologie, l’environnement, le poids, l’ethnie et la coadministration de médicaments.
Les mécanismes d’absorption comprennent :
Les paramètres de la distribution sont le volume de distribution et le pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques.
Le foie est le principal organe du métabolisme des médicaments, et la clairance en est un paramètre.
Les voies d’élimination des médicaments sont la voie rénale, la voie hépatique et d’autres voies telles que les voies salivaire et pulmonaire; les paramètres comprennent la demi-vie d’élimination et la clairance.
ADME : Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination
★ À maîtriser
Les réactions de phase I comprennent l’oxydation, la réduction et l’hydrolyse, tandis que les réactions de phase II sont des conjugaisons.
Les réactions de phase II ont principalement lieu dans le foie, impliquent des transférases et produisent des petites molécules polaires, inactives et hydrosolubles, facilement éliminées de l’organisme.
Compléments
Les oxydations médicamenteuses ont principalement lieu dans les microsomes hépatiques et impliquent des mono-oxygénases à cytochrome et des mono-oxygénases à flavines.
Le système cytochrome P450 microsomial oxyde de nombreux médicaments et substances physiologiques, notamment des hormones stéroïdes et des acides gras, et présente une faible spécificité.
Le système comprend :
Le cycle catalytique du cytochrome P450 comprend la liaison du médicament au cytochrome P450 oxydé, la réduction du complexe par la cytochrome P450 réductase, la formation d’un complexe activé avec l’oxygène, puis le transfert de l’oxygène activé au substrat pour former le produit oxydé.
Chez l’homme, la superfamille des CYP est divisée en 18 familles; les familles CYP1, CYP2, CYP3 et CYP4 métabolisent des médicaments et des substances qualifiées de cancérogènes.
La majorité des médicaments sont métabolisés simultanément par plusieurs CYP.
Les isoenzymes citées sont :
CYP1A2 transforme l’imipramine, la théophylline et l’amitriptyline, et est inhibé par la fluvoxamine.
CYP2D6 intervient dans le métabolisme des inhibiteurs β-adrénergiques, des tricycliques et du dextrométhorphane, et est inhibé par la fluoxétine.
CYP2C19 dégrade la phénytoïne et est inhibé par la fluoxétine et la fluvoxamine.
Les quatre types d’oxydation cités sont la formation de dérivés hydroxylés, de sulfoxydes, de N-oxydes et d’aldéhydes.
Les réductions médicamenteuses sont rares par rapport aux oxydations, ont lieu dans le foie ou le rein et impliquent des enzymes bactériennes.
Les réductions citées comprennent les réductions azo et nitro, la déshalogénation et la réduction des carbonyles.
Les hydrolyses médicamenteuses peuvent avoir lieu dans le tube digestif, le foie, le pancréas ou le plasma; les types cités sont l’hydrolyse des amides et celle des esters.
Phase I transforme ; phase II conjugue
Un médicament peut être éliminé sous forme libre [A], inchangée ou oxydée, réduite ou hydroxylée [B], inchangée avec sa forme conjuguée [C], ou sous la combinaison [A] + [B] + [C].
Les facteurs qui modifient la biotransformation sont : les facteurs individuels d’ordre génétique, les facteurs physiologiques, notamment l’âge et la grossesse, les facteurs pathologiques, notamment l’état hormonal et les maladies hépatiques, le régime alimentaire et l’environnement, les interférences médicamenteuses
★ À maîtriser
📌 La cimétidine et ses dérivés sont des antagonistes des récepteurs H2, tandis que les antisécrétoires les plus utilisés actuellement sont les inhibiteurs de la pompe à protons de la famille de l’oméprazole.
Les inhibiteurs de la pompe à protons sont des bases faibles : le pKa de l’oméprazole et du pantoprazole est de 4, tandis que celui du rabéprazole est de 5.
Dans les canalicules des cellules pariétales gastriques, les inhibiteurs de la pompe à protons s’accumulent dans les espaces de pH inférieur à 4; leur protonation forme des sulfénamides tétracycliques qui créent des ponts disulfure avec des résidus cystéinyl de la sous-unité α et inhibent la pompe à protons.
Compléments
Protonation dans un milieu acide → formation de sulfénamides → inhibition de la pompe
★ À maîtriser
Pour le cycle furanique de la ranitidine, la disubstitution en positions 2 et 5 offre le meilleur profil de substitution; un méthyle en C4 du furane ou en C3 de l’imidazole augmente l’activité, tandis qu’un méthyle en C3 du furane la supprime.
La famotidine (Pepdin®) est indiquée comme 30 fois plus active in vitro que la ranitidine; elle possède une chaîne latérale sulfonyl amidino et une entité guanidinothiazol à la place du cycle imidazole.
Compléments
La ranitidine, dont le cycle imidazole est remplacé par un hétérocycle furanique azoté, provoque moins d’effets secondaires que la cimétidine et agit plus longtemps, ce qui la rend plus active.
Pour la ranitidine, le groupe nitrocène aminal en bout de chaîne latérale favorise davantage l’activité que les autres configurations présentées.
Pour la ranitidine, remplacer le soufre par un groupe méthylène, placer le soufre juste à côté du cycle furanique ou remplacer le furane par un phényl ou un thiophène diminue l’activité.
Pour la ranitidine, la basicité et l’hydrophobicité d’un groupe diméthylamino différemment substitué ne déterminent pas l’activité.
📌 Pour la famotidine, le groupe sulfonyl amidino peut être remplacé par une structure plane, dotée d’un moment dipolaire et capable d’interagir avec les récepteurs par des liaisons hydrogène.
Pour la famotidine, une chaîne latérale de 4 ou 5 maillons donne une activité optimale, remplacer le soufre par un groupe CH2 augmente l’activité, un substituant CH3 en ortho de la chaîne la diminue, et 3 des 4 protons des deux groupes NH2 sont indispensables à l’activité.
La nizatidine (Panaxid®), introduite en 1987 par le laboratoire Lilly, est aussi puissante que la ranitidine et possède un cycle thiazol à la place du furane.
Les antiulcéreux retard à cycle aromatique, comme la lamitidine et la loxtidine, n’étaient pas encore commercialisés en raison de leur toxicité et du risque de cancer de l’estomac observé à long terme chez l’animal.
★ À maîtriser
📌 L’inhibition de la métabolisation d’autres médicaments par la cimétidine peut augmenter anormalement leurs concentrations sanguines; il faut espacer les prises, avec une vigilance particulière pour le diazépam, la lidocaïne et la théophylline.
Compléments
Les antagonistes H2 sont décrits comme remarquablement sûrs et pratiquement dénués d’effets secondaires; l’inhibition des mécanismes liés à la sécrétion du suc gastrique permet la cicatrisation de près de 80 % des ulcères en 4 à 6 semaines.
La cimétidine inhibe la pentagastrine, hormone synthétique analogue de la gastrine qui stimule la sécrétion du suc gastrique.
Les anti-H2 sont rapidement absorbés dans le tractus gastro-intestinal et ont une demi-vie de l’ordre de 1 à 2 heures.
La cimétidine est assez stable vis-à-vis de la métabolisation et est principalement excrétée inchangée; ses métabolites peuvent résulter de l’oxydation du soufre ou de la transformation du méthyle du cycle en alcool primaire CH2OH.
Heinrich DRESER, pharmacophysiologiste, décrit rapidement les effets de l’acide acétylsalicylique chez l’animal.
L’aspirine est rapidement commercialisée et ses effets antipyrétiques et anti-inflammatoires sont reconnus.
Georges Nicholas, pharmacien à Melbourne, remporte un concours lancé par le gouvernement français et propose Aspro®, présenté comme l’aspirine la plus vendue dans le monde.
★ À maîtriser
Les AINS inhibent de manière non sélective les cyclo-oxygénases 1 et 2 (COX-1 et COX-2) aux mêmes concentrations.
Les propriétés des AINS varient selon la molécule utilisée :
Les AINS inhibent la synthèse des prostaglandines, qui stimulent la sécrétion de mucus et participent à la protection de la paroi gastrique contre les sécrétions acides, et peuvent favoriser la production de leucotriènes, dont certains sont constricteurs des muscles lisses.
Compléments
L’effet antiagrégant plaquettaire des AINS est obtenu à faible dose journalière de 75 à 300 mg.
De nombreux AINS possèdent les quatre propriétés aux doses commercialisées.
📌 Les AINS ne doivent pas être administrés aux asthmatiques; les glucocorticoïdes A2 sont à privilégier.
📌 Les AINS sont à éviter en cas de problème gastrique et doivent être pris pendant les repas.
Dans les acides acétiques, le diclofénac et l’indométacine relèvent de l’oxydation, tandis que le kétorolac relève de la conjugaison.
Dans les acides propioniques, l’ibuprofène et le flurbiprofène relèvent de l’oxydation, le kétoprofène et le naproxène de la conjugaison, et le fénoprofène d’une voie mixte.
★ À maîtriser
Le mécanisme d’action du paracétamol est encore mal connu.
Le paracétamol est sans effet anti-inflammatoire et présente une bonne tolérance digestive.
📌 Le masquage ou la suppression de l’OH en C6 ne diminue généralement pas l’activité analgésique et peut même l’augmenter.
📌 L’activité améliorée de ces dérivés résulte surtout de propriétés pharmacocinétiques qui augmentent la quantité atteignant le récepteur, plutôt que d’une meilleure affinité de fixation.
Compléments
Le paracétamol est une poudre cristalline blanche, soluble dans l’acétone et l’éthanol à 95°, assez soluble dans l’eau et faiblement soluble dans l’éther et le dichlorométhane.
L’identification du paracétamol repose sur : la comparaison du spectre IR avec un témoin, une CCM en présence d’un témoin de paracétamol, un spectre UV dont le maximum d’absorption est à 249 nm en solution dans le méthanol
Le dosage du paracétamol utilise un sel de sulfate de cérium et d’ammonium à 0,1 M, avec une coloration jaune au point équivalent et une comparaison avec un témoin.
Le caractère apolaire lié au masquage de l’OH en C6 facilite la traversée des membranes lipidiques des capillaires cérébraux et de la barrière hémato-encéphalique.
Les trois groupes polaires de la morphine sont :
📌 L’héroïne est deux fois plus active que la morphine : son caractère apolaire accélère le passage de la barrière hémato-encéphalique, mais les estérases cérébrales doivent hydrolyser ses groupes acétyl pour permettre la fixation aux récepteurs.
📌 La 6-acétylmorphine est plus active que la morphine et que l’héroïne : elle franchit moins vite la barrière hémato-encéphalique que l’héroïne, mais se fixe plus facilement grâce à son OH phénolique libre et à une seule hydrolyse nécessaire.
Morphine moins apolaire, dérivés masqués plus aptes à franchir la barrière
★ À maîtriser
📌 L’azote est essentiel à l’activité analgésique, tandis que le substituant CH3 porté par l’azote ne l’est pas nécessairement.
📌 Le cycle aromatique est indispensable à l’activité analgésique, car les composés qui en sont dépourvus sont inactifs.
L’extension de la morphine consiste à lui ajouter des groupes liants pour tester la présence d’autres régions de liaison dans le récepteur et chercher à améliorer l’interaction médicament-récepteur.
Un groupe phényléthyle porté par l’azote peut multiplier l’activité par 14, ce qui appuie l’existence d’une région hydrophobe du récepteur interagissant favorablement avec le cycle aromatique.
Compléments
📌 La morphine N-oxydée et la morphine N,N-diméthylée sont inactives, mais présentent une activité analgésique comparable à celle de la morphine lorsqu’elles sont injectées dans le cerveau.
📌 Remplacer le N-CH3 par NH diminue l’activité sans la supprimer, car l’amine secondaire est plus polaire que l’amine tertiaire et traverse moins facilement la barrière hémato-encéphalique.
📌 Le pont éther n’est pas absolument nécessaire à l’activité analgésique.
Le site de fixation pourrait comporter quatre liaisons liantes importantes, alors que la morphine n’interagit qu’avec trois d’entre elles.
L’oxymorphone, qui comporte un OH en C14, est 2,5 fois plus efficace que la morphine, possiblement grâce à des liaisons hydrogène entre cet OH et un résidu d’acide aminé du récepteur.
📌 L’allongement du groupe alkyle porté par l’azote de CH3 à butyle diminue l’activité jusqu’à l’annuler, tandis qu’un allongement en pentyle ou en hexyle fait réapparaître progressivement l’activité.
📌 Pour R = CH3, C2H5 ou C3H7, l’agonisme diminue et l’antagonisme augmente; pour R = C4H9, l’activité est nulle; pour R = CH2CH2-ɸ (phénéthyl), l’activité est 14 fois supérieure à celle de la morphine.
★ À maîtriser
L’enlèvement du cycle D produit des morphinanes, qui conservent une activité analgésique intéressante malgré la disparition du pont oxygéné et possèdent tous une saturation en 7,8.
L’enlèvement des cycles C et D produit des benzomorphanes, qui conservent une activité analgésique et interagissent avec les récepteurs comme les analogues de la morphine et des morphinanes.
Les benzomorphanes ont un mécanisme d’action apparemment similaire à celui de la nalorphine, mais une action agoniste plus puissante.
📌 L’analgésie et l’accoutumance ne sont pas des propriétés nécessairement indissociables.
Compléments
📌 L’enlèvement du cycle E entraîne une perte d’activité et souligne l’importance de l’azote pour l’activité analgésique.
📌 Le N-méthylmorphinane, dépourvu d’OH en 3, est cinq fois moins actif que la morphine, tandis que le lévorphanol, qui possède un OH en 3, est cinq fois plus actif.
Les morphinanes sont plus puissants et agissent plus longtemps que leurs équivalents morphiniques, mais ils sont plus toxiques et leur dépendance est comparable à celle des morphiniques.
Les effets biologiques similaires des morphinanes et des morphiniques indiquent que ces deux familles se lient aux récepteurs de la même manière.
La métazocine est la benzomorphane la plus simple et possède une activité comparable à celle de la morphine.
La phénazocine, dont le N-CH3 de la métazocine est remplacé par CH2CH2-ɸ, est quatre fois plus active que la morphine et peut occasionner une dépendance.
La brémazocine est 200 fois plus active que la morphine et n’occasionne ni accoutumance ni dépression respiratoire.
Les benzomorphanes provoquent des hallucinations en interagissant avec un récepteur autre qu’un récepteur analgésique.
Les benzomorphanes sont considérés comme intéressants en thérapeutique en raison de leur activité analgésique variable et de la diminution de l’accoutumance et de la dépendance; leur synthèse est plus simple.
★ À maîtriser
L’enlèvement des cycles B, C et D fournit les 4-phénylpipéridines, utilisées dans les années 40 pour mettre en évidence l’effet antispasmodique de la cocaïne.
L’activité des 4-phénylpipéridines peut être multipliée par 6 par introduction de l’OH phénolique et remplacement de la fonction ester par une cétone.
La péthidine est moins puissante que la morphine, mais son action est rapide et brève et elle provoque des effets secondaires indésirables.
Le fentanyl est 100 fois plus actif que la morphine et, malgré l’absence d’OH phénolique, sa forte lipophilie lui permet de traverser la barrière hémato-encéphalique.
Les cycles B, C et D ne sont pas indispensables à l’activité analgésique des pipéridines, tandis que le cycle aromatique et l’azote basique le sont, contrairement à l’OH phénolique.
Compléments
La parenté structurale des 4-phénylpipéridines avec la morphine a été comprise après la démonstration de leurs propriétés analgésiques.
La péthidine est utilisée lors d’accouchements difficiles car elle présente moins de risque de détresse respiratoire chez le nouveau-né.
Les pipéridines peuvent encore provoquer une dépression respiratoire et une dépendance, mais agissent plus rapidement et pendant une durée plus courte que les autres familles d’analgésiques évoquées.
Les pipéridines se fixent aux récepteurs analgésiques d’une manière différente de celle des analgésiques des autres familles.
★ À maîtriser
La méthadone est un analgésique découvert par les Allemands pendant la Seconde Guerre mondiale, dont l’activité est comparable à celle de la morphine.
La méthadone peut être administrée par voie orale et est indiquée comme substitut en cas de toxicomanie à la morphine ou à l’héroïne.
📌 Le traitement de désintoxication par méthadone n’est pas curatif, car il transpose la dépendance de la morphine ou de l’héroïne vers la méthadone.
Compléments
La méthadone conserve des effets secondaires de type morphinique, mais ses autres effets secondaires, notamment la sédation, l’euphorie et le syndrome de sevrage, sont moins marqués.
La dépendance à la méthadone est décrite comme moins dangereuse que celle à la morphine ou à l’héroïne, et son usage peut avoir lieu en milieu hospitalier ou en ambulatoire dans un cadre réglementé.
★ À maîtriser
À concentration suffisante, les anesthésiques locaux inhibent les fibres sensitives, motrices et végétatives; ils atteignent d’abord les fibres sensitives, de petit diamètre et non myélinisées, et la disparition des sensations suit l’ordre douleur, thermique, tactile, tandis que leur récupération suit l’ordre inverse.
Les anesthésiques locaux se lient de façon non sélective aux canaux sodiques, bloquant le courant sodique et la propagation de l’influx nerveux; ils peuvent aussi se lier aux canaux potassiques et à certains récepteurs-canaux.
Compléments
La lidocaïne est la molécule de référence des anesthésiques locaux.
Les anesthésiques locaux ont un effet dilatateur, et l’ajout d’un vasoconstricteur évite leur diffusion; ils restent plus longtemps à concentration élevée au site d’injection.
La diffusion des anesthésiques locaux dans l’organisme est un effet non souhaité qui se produit néanmoins.
Les principales réactions de métabolisation des anesthésiques locaux sont des hydrolyses par des estérases, notamment les cholinestérases plasmatiques ou tissulaires.
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1. Concernant les médicaments et la chimie thérapeutique :
2. Au cours du devenir d’un médicament, cochez la (les) proposition(s) exacte(s) :
Mémorisez les concepts clés de Chimie thérapeutique et biotransformation avec 10 flashcards interactives.
À quoi sert un médicament chez l’homme et l’animal ?
À prévenir ou guérir des maladies, établir un diagnostic ou modifier les fonctions organiques.
Qu’étudie la chimie thérapeutique concernant les médicaments ?
Leur stabilité, leur réactivité, leur conception, leur synthèse, leurs relations structure-activité et leur métabolisme.
Quelle référence définit la pharmacocinétique comme l’étude de l’exposition à un médicament ?
Céline Laffont, *Introduction à la pharmacocinétique*, 2011.
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