Fiche de révision : Cibles et mécanismes des médicaments

📋 Plan du Cours

1. Principes généraux de l’action pharmacologique
2. Récepteurs et signalisation cellulaire
3. Récepteurs-canaux ioniques
4. Récepteurs enzymatiques et RCPG
5. Récepteurs nucléaires
6. Protéines de perméabilité membranaire
7. Enzymes comme cibles pharmacologiques
8. Transporteurs et évaluation des cibles

📖 1. Principes généraux de l’action pharmacologique

🔑 Notions clés & Définitions

• Principe actif : Substance responsable de l’effet biologique du médicament.
• Ligand : Toute substance capable de se lier à une cible moléculaire, qu’il soit endogène comme un neuromédiateur ou exogène comme un médicament.

📝 Points essentiels

• Les principales cibles des principes actifs sont: les récepteurs : 50 %, les enzymes : 25 %, les transporteurs membranaires et canaux ioniques : 15 %, d’autres cibles comme l’ADN : 5 %, les cibles inconnues : 5 %

• La fixation du principe actif sur sa cible moléculaire déclenche une signalisation cellulaire qui entraîne une réponse biologique et modifie le fonctionnement d’un organe.

📌 Un agoniste reproduit l’effet du ligand naturel, tandis qu’un antagoniste bloque cet effet.

💡 Astuce mémo

La clé pharmacologique, le principe actif, s’insère dans la serrure moléculaire, la cible.

📖 2. Récepteurs et signalisation cellulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur : Structure protéique capable de se lier à un ligand et de convertir cette interaction en signalisation puis en effet biologique.

★ À maîtriser

📌 Les liaisons entre ligand et récepteur sont réversibles et saturables, car elles se forment et se défont et le nombre de sites de liaison est limité.

Compléments

• La quantité et la fonctionnalité des récepteurs peuvent varier selon les pathologies et les traitements médicamenteux chroniques.

• La tolérance chronique aux benzodiazépines ou aux opiacés peut résulter d’une désensibilisation avec diminution du nombre de récepteurs et nécessité d’augmenter la dose.

💡 Astuce mémo

Fixation du ligand → signalisation cellulaire → réponse de l’organe.

📖 3. Récepteurs-canaux ioniques

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur ionotrope : Récepteur-canal dont la fixation de l’agoniste ouvre un pore et permet le passage d’ions, avec une réponse en millisecondes.

📝 Points essentiels

• 🔄 L’activation du récepteur nicotinique entraîne:

  1. fixation de l’acétylcholine
  2. ouverture du canal cationique
  3. entrée de sodium
  4. dépolarisation rapide
  5. influx nerveux ou contraction musculaire

• 🔄 L’activation de GABA-A entraîne:

  1. fixation du GABA
  2. ouverture du canal chlorure
  3. entrée de Cl−
  4. hyperpolarisation
  5. relaxation musculaire

💡 Astuce mémo

Na+ dépolarise et active, tandis que Cl− hyperpolarise et inhibe.

📖 4. Récepteurs enzymatiques et RCPG

🔑 Notions clés & Définitions

• RCPG : Récepteur métabotrope constitué de sept hélices transmembranaires et couplé à une protéine G.

★ À maîtriser

• Les récepteurs à activité protéine kinase phosphorylent des protéines en transférant un phosphate de l’ATP sur un acide aminé, ce qui modifie leur activité et déclenche une signalisation cellulaire.

• Après fixation de l’agoniste sur un RCPG, la sous-unité alpha échange le GDP contre du GTP, se dissocie du récepteur et des sous-unités bêta-gamma, puis active un effecteur.

📌 Les protéines Gs activent l’adénylate cyclase et augmentent l’AMPc, les protéines Gi l’inhibent et diminuent l’AMPc, tandis que les protéines Gq activent PLCβ qui clive PIP2 en IP3 et DAG.

Compléments

• Le récepteur à activité guanylate cyclase catalyse la transformation du GTP en GMPc, un messager secondaire.

💡 Astuce mémo

RCPG : récepteur → protéine G → effecteur → second messager → réponse.

📖 5. Récepteurs nucléaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur nucléaire : Protéine intracellulaire qui fixe un composé liposoluble et régule la transcription des gènes après interaction avec l’ADN.

★ À maîtriser

• Pour un récepteur cytosolique, la fixation du ligand dissocie les protéines associées au récepteur, provoque un changement de conformation, permet la migration nucléaire et autorise la fixation à l’ADN.

Compléments

• Les récepteurs nucléaires comprennent notamment les récepteurs des corticostéroïdes, des hormones sexuelles, des hormones thyroïdiennes, de la vitamine D, de la vitamine A et les PPAR.

💡 Astuce mémo

Ligand liposoluble → entrée cellulaire → noyau → ADN → transcription.

📖 6. Protéines de perméabilité membranaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Canal ionique : Protéine membranaire permettant le passage sélectif d’ions comme Na+, Ca2+, K+ ou Cl− à travers la membrane.

★ À maîtriser

📌 Les pompes ioniques transportent activement les ions contre leur gradient grâce à l’hydrolyse de l’ATP, tandis que les canaux ioniques permettent un transport passif dans le sens du gradient.

Compléments

• L’amlodipine inhibe les canaux calciques et provoque une vasodilatation des cellules musculaires lisses.

• Les facteurs d’activation des protéines de perméabilité membranaire sont:

  • variation du potentiel de membrane
  • interaction avec une protéine G
  • phosphorylation
  • liaison d’un médiateur intracellulaire
  • liaison d’un médiateur extracellulaire

💡 Astuce mémo

Pompes contre le gradient avec ATP, canaux dans le sens du gradient sans ATP.

📖 7. Enzymes comme cibles pharmacologiques

★ À maîtriser

📌 Une inhibition enzymatique compétitive occupe le site du substrat, tandis qu’une inhibition non compétitive se fixe sur un site allostérique et empêche la fixation du substrat.

• L’ibuprofène inhibe la cyclo-oxygénase, diminue la formation des prostaglandines et réduit la douleur et l’inflammation.

• Les médicaments antimicrobiens ciblent préférentiellement une enzyme de l’organisme pathogène qui ne possède pas d’équivalent chez l’être humain.

Compléments

• L’atorvastatine inhibe la HMG-CoA réductase et est utilisée comme hypocholestérolémiant.

• Les pénicillines inhibent les transpeptidases nécessaires à la synthèse de la paroi bactérienne, la ciprofloxacine se lie aux ADN-gyrases et l’oseltamivir agit sur les neuraminidases virales.

💡 Astuce mémo

Inhibition compétitive sur le site du substrat, non compétitive sur un site allostérique.

📖 8. Transporteurs et évaluation des cibles

🔑 Notions clés & Définitions

• Transporteur : Protéine membranaire qui régule notamment la recapture des neuromédiateurs dans les fentes synaptiques.

★ À maîtriser

• L’inhibition de la recapture d’un neuromédiateur augmente sa concentration dans la synapse et renforce ses effets physiologiques.

• La fluoxétine est un inhibiteur sélectif du transporteur SERT de la sérotonine utilisé comme antidépresseur.

• L’évaluation d’une cible pharmacologique porte sur:

  • la sélectivité
  • l’affinité mesurée par le Kd
  • l’activité agoniste ou antagoniste
  • la réponse biologique

Compléments

• La cocaïne inhibe de façon non sélective la recapture de la sérotonine, de l’adrénaline et de la dopamine, ce qui produit un effet psychostimulant.

💡 Astuce mémo

Blocage de la recapture → concentration synaptique accrue → effet physiologique renforcé.

📊 Tableaux de synthèse

Principaux types de récepteurs

Cibles membranaires et médicaments