Fiche de révision : Pharmacodynamie et mécanismes d’action

📋 Plan du Cours

1. Fondements de la pharmacodynamie
2. Du récepteur à l’effet thérapeutique
3. Cibles moléculaires des médicaments
4. Récepteurs et signalisation cellulaire
5. Ligands et pharmacométrie
6. Mécanismes d’action thérapeutique
7. Marge thérapeutique et adaptation
8. Application à l’oméprazole

📖 1. Fondements de la pharmacodynamie

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacodynamie : Étude des mécanismes et des effets désirables et indésirables d’un médicament sur l’organisme.

📝 Points essentiels

• Les principaux intérêts pratiques sont: mieux comprendre l’effet bénéfique, surveiller les critères d’amélioration clinique, détecter les surdosages et effets indésirables, adapter les traitements

💡 Astuce mémo

Comprendre l’action → mieux surveiller → mieux adapter le traitement

📖 2. Du récepteur à l’effet thérapeutique

📝 Points essentiels

• 🔄 Les niveaux d’action sont:

  1. la cible moléculaire
  2. les voies de signalisation intracellulaire
  3. le tissu, l’organe ou le système

• Le propranolol entre en compétition avec l’adrénaline et la noradrénaline sur le récepteur β1 cardiaque, diminue l’AMPc, réduit les effets inotrope et chronotrope et baisse les besoins en oxygène du cœur.

💡 Astuce mémo

Cible moléculaire → signal intracellulaire → organe → effet

📖 3. Cibles moléculaires des médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Cible moléculaire : Protéine le plus souvent ciblée par un médicament, appartenant à l’une des catégories suivantes : récepteur, canal ionique, transporteur, pompe, enzyme ou acide nucléique.

📝 Points essentiels

📌 Les récepteurs peuvent être membranaires ou intracellulaires, tandis que les enzymes ciblées peuvent être intracytoplasmiques ou extracytoplasmiques.

💡 Astuce mémo

R-C-T-P-E-A : récepteur, canal, transporteur, pompe, enzyme, acide nucléique

📖 4. Récepteurs et signalisation cellulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur couplé aux protéines G : Récepteur membranaire qui active un effecteur, comme une enzyme ou un canal, via une protéine G.
• Récepteur-canal : Protéine membranaire qui forme un canal ionique activé directement par un médiateur ou un médicament, permettant le passage des ions selon leur gradient transmembranaire.
• Récepteur nucléaire : Se lie à l’ADN et module sa transcription, ce qui entraîne l’activation de facteurs de transcription et la synthèse de protéines.

📝 Points essentiels

• Le récepteur β1 cardiaque est un récepteur à sept segments transmembranaires couplé à une protéine Gs composée de trois sous-unités α, β et γ, et son activation stimule l’adénylate-cyclase.

• Les récepteurs-enzymes possèdent un site de fixation extracellulaire et une activité enzymatique intracellulaire lorsqu’ils sont membranaires, tandis que les récepteurs enzymes intracellulaires ont toutes leurs entités dans la cellule.

💡 Astuce mémo

Récepteur membranaire : réponse rapide ; récepteur nucléaire : transcription et synthèse protéique

📖 5. Ligands et pharmacométrie

🔑 Notions clés & Définitions

• Ligand : Tout composé capable de se lier au récepteur d’un médiateur, notamment un médicament ou un neuromédiateur.
• Affinité : Puissance de l’interaction physico-chimique entre un ligand et son récepteur.

📝 Points essentiels

📌 Un agoniste mime l’effet du médiateur en activant son récepteur, tandis qu’un antagoniste s’oppose à sa fixation et bloque son effet.

📌 Un antagoniste réversible peut être chassé de son récepteur en augmentant la concentration de l’agoniste, tandis qu’un antagoniste irréversible reste fixé malgré cette augmentation.

• L’affinité est mesurée par $K_D$, concentration du ligand nécessaire pour occuper 50 % des récepteurs.

• La $CE_{50}$ est la concentration nécessaire pour induire 50 % de l’effet maximal.

📌 Un agoniste entier produit l’effet maximal avec une activité égale à 1, un agoniste partiel produit un effet compris entre 0 et 1, un antagoniste a une activité égale à 0 et un agoniste inverse produit un effet inférieur à 0.

💡 Astuce mémo

Agoniste active ; antagoniste bloque

📖 6. Mécanismes d’action thérapeutique

★ À maîtriser

• Les cinq grands mécanismes d’action médicamenteuse sont le remplacement d’une substance nécessaire, la modification du métabolisme d’une substance endogène, l’interaction avec ses cibles, l’action sur les canaux ou transports ioniques, et l’action sur les agents infectieux.

• Les exemples de substitution sont:

  • insuline chez le patient diabétique
  • facteurs antihémophiliques chez l’hémophile
  • vitamine D chez le rachitique
  • œstrogènes après la ménopause

• Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion diminuent la synthèse d’angiotensine II, tandis que les statines inhibent l’HMG-CoA réductase et diminuent la synthèse du cholestérol.

• Le furosémide inhibe le cotransporteur Na+, K+, Cl− de l’anse de Henlé, le diurétique thiazidique inhibe le cotransporteur Na+/Cl− et la lidocaïne inhibe le canal sodique voltage-dépendant.

Compléments

• La pénicilline inhibe la synthèse de la paroi bactérienne, constituant indispensable au développement ou à la survie de la bactérie.

💡 Astuce mémo

Substituer → modifier le métabolisme → cibler un récepteur → agir sur les ions → détruire l’agent infectieux

📖 7. Marge thérapeutique et adaptation

🔑 Notions clés & Définitions

• Marge thérapeutique : Rapport entre la dose induisant les effets indésirables et la dose induisant les effets thérapeutiques.

★ À maîtriser

• L’efficacité d’un médicament se situe entre une concentration sanguine minimale inefficace et une concentration supérieure correspondant à l’effet maximal atteint, avec un risque d’effets indésirables.

• Lors d’une administration chronique, l’organisme met en place des contre-régulations qui tendent à réduire progressivement l’effet du médicament.

📌 La désensibilisation, ou down regulation, diminue la réponse à un agoniste par réduction du nombre de récepteurs ou découplage fonctionnel entre le récepteur et l’effecteur, tandis que l’hypersensibilisation, ou up regulation, augmente le nombre de récepteurs après un traitement chronique par antagoniste.

Compléments

• Une marge thérapeutique de 10 est large, tandis qu’une marge thérapeutique de 2 est petite et nécessite une surveillance accrue, notamment avec les anticoagulants.

💡 Astuce mémo

Marge large : sécurité plus grande ; marge étroite : surveillance renforcée

📖 8. Application à l’oméprazole

📝 Points essentiels

• L’oméprazole est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons H+/K+-ATPase situé dans les cellules pariétales gastriques.

• Une prise orale quotidienne d’oméprazole inhibe rapidement et efficacement la sécrétion acide gastrique pendant 24 heures, avec un effet maximal obtenu après 4 jours de traitement.

📊 Tableaux de synthèse

Principaux types de ligands

Cibles moléculaires et exemples