Fiche de révision : Développement des médicaments

📋 Plan du Cours

1. Découverte et cycle du médicament
2. Origine et présentation des médicaments
3. Développement préclinique et toxicologie
4. Pharmacodynamie et liaison aux récepteurs
5. Réponses pharmacologiques et antagonisme
6. Pharmacocinétique du médicament
7. Développement clinique du médicament
8. Limites précliniques et réglementation

📖 1. Découverte et cycle du médicament

★ À maîtriser

• La découverte de médicaments peut passer par la modification chimique d’une molécule connue pour réduire sa toxicité, la fabrication rationnelle fondée sur sa structure et sa fonction, la chimie combinatoire ou le criblage à haut débit automatisé de nombreuses molécules.

• Le cycle de vie d’une molécule jusqu’à la commercialisation du médicament dure environ 15 ans.

Compléments

• Les domaines médicaux et de santé publique qui utilisent le plus d’essais cliniques sont les cancers, les maladies auto-immunes et les maladies du système nerveux central.

📖 2. Origine et présentation des médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Forme galénique : Aspect physique final du médicament utilisé chez le patient, constitué de principes actifs et d’excipients inactifs.
• Dénomination commune internationale : Attribuée par l’OMS à toute substance active ; par exemple, paracétamol est la DCI de médicaments commercialisés sous les noms Doliprane, Dafalgan ou Efferalgan.

★ À maîtriser

• Environ 80 % des médicaments sont d’origine végétale ; la morphine provient de la capsule de pavot et la digitaline de la feuille de digitale.

📌 L’hémisynthèse modifie ou reproduit par synthèse un principe actif naturel afin d’améliorer son activité ou de diminuer sa toxicité, tandis qu’une synthèse complète produit une substance active originale ; l’insuline et les hormones de croissance sont aussi obtenues par génie génétique.

• Les principales voies d’administration sont :
  • orale
  • transmuqueuses : buccale sublinguale ou perlinguale, rectale et vaginale
  • aériennes supérieures et ORL : nasale, auriculaire et bucco-pharyngée
  • oculaire
  • pulmonaire
  • cutanée et percutanée
  • parentérale

📌 Un médicament générique doit avoir la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique et une biodisponibilité équivalente au médicament d’origine, mais son goût ou sa couleur peut différer.

Compléments

• Les médicaments d’origine animale comprennent des substances toxiques actives à faible dose, comme des anticoagulants de sangsue, ainsi que des substances animales utilisées en cas d’insuffisance, comme l’insuline extraite du pancréas de porc et de bœuf, et des produits dérivés du sang comme les immunoglobulines. Le captopril est un médicament de synthèse développé à partir de recherches sur des peptides du venin du jararacus, et non une substance présente dans ce venin.

• Les substances minérales utilisées comprennent le calcium, le phosphore, le fer et les oligo-éléments en cas de carence, les sels de lithium contre les psychoses maniaco-dépressives et le bicarbonate de sodium contre l’acidité gastrique.

• Les formes galéniques comprennent :

  • les formes solides : comprimé, pastille, gélule
  • les formes semi-solides : crème, gel, pommade
  • les formes liquides : collyre, sirop
  • les préparations pressurisées : nébuliseur, inhalateur

• La voie buccale sublinguale ou perlinguale est très rapide, la voie rectale est utile et sûre chez un patient inconscient ou qui vomit, et les systèmes transdermiques peuvent administrer notamment l’œstradiol ou la nicotine.

• Les voies parentérales comprennent :

  • sous-cutanée
  • intradermique
  • intramusculaire
  • intraveineuse
  • intra-artérielle
  • intrarachidienne
  • intracardiaque
  • intra-articulaire
  • épidurale

📌 Pour un médicament générique, la DCI doit être suivie du nom du laboratoire.

• Les médicaments sont classés selon les parties de l’organisme qu’ils ciblent ou selon les résultats thérapeutiques qu’ils permettent d’obtenir.

📖 3. Développement préclinique et toxicologie

🔑 Notions clés & Définitions

• Développement préclinique : Phase de tests d’un médicament potentiel sur des modèles avant sa première administration à l’être humain.
• Toxicité aiguë : Action toxique rapide d’une substance administrée à un organisme vivant, souvent à dose unique et élevée, pouvant altérer les fonctions vitales et fréquemment conduire à la mort.
• Mutation génétique : Changement dans la séquence nucléotidique de l’ADN.
• Tératogénicité : Effets toxiques d’une molécule sur l’embryon et le fœtus.
• Toxicité à terme : Action toxique d’une substance administrée à doses répétées pendant une durée pouvant occuper toute la vie de l’organisme.

★ À maîtriser

• Le développement préclinique vise à déterminer l’efficacité, les caractéristiques pharmacologiques dynamiques et cinétiques, ainsi que la toxicité du médicament potentiel.

• Les modèles précliniques comprennent :

  • les modèles moléculaires in vitro : récepteurs ou enzymes purifiés
  • les modèles cellulaires in vitro : cultures primaires ou lignées
  • les modèles tissulaires ex vivo : organes isolés
  • les modèles animaux in vivo : animaux sauvages, souris F508del ou rat SHR
  • les modèles informatiques in silico : modèles PBPK ou QSAR

• Les essais de toxicité aiguë identifient les manifestations toxiques et caractérisent la relation entre la dose et l’intensité des effets, notamment par la DL50, dose en mg/kg qui provoque la mort de 50 % des animaux.

• Les essais de toxicité à terme recherchent les effets dommageables cumulatifs, évaluent leur réversibilité et déterminent la dose sans effet observé (DSE), exprimée en mg/kg/jour.

• Les essais de cancérogénicité recherchent l’apparition de nouvelles lésions cancéreuses ou l’augmentation de la fréquence ou de la rapidité d’apparition de lésions spontanées.

Compléments

• Un essai de toxicité aiguë utilise au moins deux espèces, une dose unique administrée à au moins cinq lots et un lot témoin, avec cinq mâles et cinq femelles par lot.

• Les durées d’exposition en toxicologie à terme sont de 14 à 28 jours à court terme, de 28 à 90 jours à moyen terme et de 6 mois à 2 ans à long terme.

• Un essai de toxicité à terme comprend au minimum trois lots recevant une dose faible, moyenne ou forte et un lot témoin, utilise au moins deux espèces et suit une voie d’administration identique à celle de l’être humain.

• Un essai de cancérogénicité dure deux ans, inclut au moins 50 mâles et 50 femelles par lot et par dose, porte sur au moins deux espèces et doit conserver au moins 50 % de survie à son terme.

📌 Une mutation des cellules germinales peut entraîner des malformations congénitales ou un avortement, tandis qu’une mutation des cellules somatiques peut entraîner des tumeurs.

• L’évaluation de la génotoxicité utilise le test d’Ames sur cellules procaryotes, le test comète sur cellules eucaryotes pour détecter les cassures de l’ADN et le test des micronoyaux in vivo sur organismes eucaryotes ; si les trois tests sont négatifs, la substance est validée, tandis qu’au moins un résultat positif conduit à réaliser d’autres tests.

📖 4. Pharmacodynamie et liaison aux récepteurs

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacodynamie : Branche de la pharmacologie qui étudie les effets des médicaments et des substances chimiques sur l’organisme.

★ À maîtriser

• Un médicament doit agir à faible concentration, présenter une grande affinité pour son récepteur, reconnaître spécifiquement ce récepteur et produire une efficacité mesurable, notamment un effet maximal Emax lié à la cascade de signalisation intracellulaire activée.

📌 Un site accepteur fixe un ligand sans entraîner d’effet, comme un site de transport ou de fixation aux protéines plasmatiques, tandis que la formation d’un complexe ligand-récepteur entraîne un effet.

📌 La liaison totale correspond à la somme de la liaison spécifique et de la liaison non spécifique ; la liaison spécifique se calcule en soustrayant la liaison non spécifique de la liaison totale.

Compléments

📐 Formule - La fixation du ligand L au récepteur R forme le complexe LR selon l’équilibre $L + R \rightleftharpoons LR \to effet$.

• 🔄 L’étude de liaison comprend :

  1. l’incubation avec un ligand radio-marqué
  2. la séparation
  3. la mesure de la liaison

• La représentation de Scatchard met en relation la liaison spécifique LR et le ligand libre L et permet de déterminer le KD et le Bmax.

• Après trois semaines de traitement par bêtabloquants, l’augmentation du Bmax reflète une hausse de la densité des récepteurs des cardiomyocytes et s’accompagne d’une hypersensibilité à l’adrénaline.

📌 L’arrêt brutal d’un traitement par bêtabloquants peut accroître l’effet myocardique de l’adrénaline et provoquer des troubles du rythme cardiaque, un infarctus ou une mort subite.

📖 5. Réponses pharmacologiques et antagonisme

🔑 Notions clés & Définitions

• Dose efficace 50 : Dose nécessaire pour produire un effet chez 50 % des animaux.
• Agoniste : Produit un effet propre en activant un récepteur.
• Antagoniste : Bloque l’effet d’un agoniste et n’a pas d’effet en l’absence complète d’agoniste.

★ À maîtriser

• L’effet pharmacologique est proportionnel au nombre de récepteurs occupés et atteint Emax lorsque tous les récepteurs sont occupés.

📌 Les réponses quantales suivent un principe du tout ou rien, tandis que les réponses graduelles correspondent à une variation graduée de l’effet.

📐 Formule - L’index thérapeutique est le rapport $IT = \frac{DL_{50}}{DE_{50}}$.

📌 Les antagonistes peuvent être irréversibles ou réversibles, ces derniers étant compétitifs ou non compétitifs selon leur site de liaison.

• Tous les antagonistes augmentent la CE50 de l’agoniste.

📌 Un antagoniste compétitif se lie au site de liaison de l’agoniste et laisse l’Emax constant, tandis qu’un antagoniste non compétitif se lie à un autre site du récepteur et diminue l’Emax.

Compléments

• 🔄 Le protocole de réponse quantale suit ces étapes : administrer une même dose aux animaux d’un groupe, augmenter la dose d’un groupe à l’autre, observer l’effet après un délai défini

• Un médicament peu toxique présente une DL50 élevée, tandis qu’un médicament puissant produit son effet à faible dose et présente une DE50 faible.

📌 Un agoniste partiel a un effet agoniste à faible dose et un effet antagoniste à forte dose.

• La caractérisation d’un antagoniste porte sur sa nature compétitive ou non compétitive et sur sa puissance d’inhibition, mesurée par la CI50.

💡 Astuce mémo

Quantale : tout ou rien ; graduelle : effet mesuré progressivement.

📖 6. Pharmacocinétique du médicament

🔑 Notions clés & Définitions

• Absorption : Passage du principe actif, sans transformation, du site d’administration à la circulation générale.
• Biodisponibilité : Fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale et vitesse à laquelle elle l’atteint.
• Distribution : Répartition du principe actif dans l’organisme après son arrivée dans la circulation générale.
• Demi-vie plasmatique : Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique d’un médicament diminue de moitié et permet de déterminer la fréquence d’administration.
• Clairance : Capacité globale de l’organisme à éliminer une molécule, définie comme le volume de plasma totalement épuré par unité de temps et exprimée en ml/min.

★ À maîtriser

• 🔄 Après administration orale, le principe actif : est libéré de sa forme galénique, se dissout dans le tube digestif, traverse la barrière gastro-intestinale, atteint le foie par le système porte puis rejoint la circulation générale

📌 La forme libre du médicament peut pénétrer dans les tissus et constitue la forme active, tandis que la fixation aux protéines plasmatiques le retient temporairement dans le sang et ralentit son effet.

📌 L’excrétion élimine le principe actif sans transformation, tandis que le métabolisme le fait disparaître par transformation chimique dans l’organisme.

📐 Formule - La clairance d’un organe est le produit de son débit sanguin et de son coefficient d’extraction : $Cl = Q \times E$.

📌 La phase 1 du métabolisme comprend des réactions d’oxydation, d’hydrolyse ou de réduction, tandis que la phase 2 correspond à une conjugaison avec une substance endogène qui augmente l’hydrosolubilité.

📐 Formule - Le volume apparent de distribution correspond au rapport entre la dose administrée et la concentration plasmatique initiale : $V_d = \frac{\text{dose}}{C_0}$.

Compléments

• La biodisponibilité peut être modifiée par : la destruction du principe actif par l’acidité gastrique, la destruction par les bactéries de la flore intestinale, la transformation ou l’excrétion par le foie, l’alimentation, la co-administration d’autres médicaments

• La compétition entre deux médicaments pour les mêmes sites de fixation plasmatiques peut permettre au médicament ayant la plus forte affinité de déplacer l’autre et d’augmenter sa concentration libre, avec un risque d’effets secondaires de surdosage.

• La pénétration tissulaire dépend de : la taille du médicament, la présence de sites récepteurs, accepteurs ou enzymatiques, son hydrosolubilité et sa liposolubilité, sa fixation aux protéines plasmatiques et tissulaires, la vascularisation de l’organe

• L’élimination rénale du médicament repose sur la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire, et une réabsorption peut avoir lieu tout au long du néphron.

• Après élimination hépatique dans la bile, un médicament peut être réabsorbé dans la circulation générale par le cycle entéro-hépatique, ce qui prolonge sa durée de vie, ou être définitivement excrété.

💡 Astuce mémo

Absorption → distribution → métabolisme et excrétion

📖 7. Développement clinique du médicament

🔑 Notions clés & Définitions

• Développement clinique : Vise à démontrer chez l’homme l’efficacité thérapeutique et la tolérance d’un nouveau médicament.
• Placebo : Agent dépourvu d’efficacité thérapeutique, mais qui peut agir par un mécanisme psychologique si le sujet pense recevoir un traitement actif.
• Double aveugle : Ni l’investigateur, ni le personnel soignant, ni le patient ne savent si le traitement reçu est le placebo, le traitement de référence ou le traitement évalué.
• Randomisation : Répartition des patients au hasard dans les groupes, notamment par tirage au sort informatique, afin d’évaluer objectivement un médicament.

★ À maîtriser

• La phase 1 est la première administration de la molécule à l’homme, sans bénéfice individuel direct, et vise à déterminer la tolérance et la pharmacocinétique humaines.

• La phase 2 vise à : déterminer l’effet thérapeutique, déterminer la relation dose-effet et la dose optimale, déterminer la posologie, détecter les effets indésirables, poursuivre les études pharmacocinétiques

• Le profil thérapeutique final précise :

  • les indications
  • le dosage
  • le mode d’administration
  • les contre-indications
  • les effets secondaires
  • les précautions d’emploi

• La phase 4 a lieu après l’obtention de l’AMM et évalue à plus long terme l’efficacité et la tolérance, les interactions médicamenteuses, les effets indésirables rares et leur fréquence, la stratégie thérapeutique et l’adaptation de la posologie à certaines situations particulières.

Compléments

• Les essais précliniques sont très longs et coûteux, reposent sur l’expérimentation animale, ne permettent pas une extrapolation totalement fiable et peuvent ne pas détecter des effets indésirables graves en raison de la taille de l’échantillon.

• La phase 1 dure environ 6 mois et inclut généralement 10 à 100 volontaires sains, parfois rémunérés et hospitalisés.

• 🔄 En phase 1, : une dose unique aussi faible que possible est déterminée à partir des résultats de pharmacologie et de toxicologie, la dose est augmentée jusqu’à la dose maximale tolérée, l’administration répétée permet d’étudier les variations de pharmacocinétique et de tolérance

• En phase 1 en oncologie, la dose maximale tolérée est recherchée chez des patients cancéreux en phase terminale, avec l’hypothèse qu’elle est proche de la dose efficace, et l’étude porte sur la toxicité majeure.

• La phase 2 porte le plus souvent sur 50 à 300 patients atteints de la pathologie concernée et dure de quelques mois à 2 ans.

• La phase 3 est un essai comparatif multicentrique portant sur des centaines ou des milliers de patients et durant 3 à 4 ans.

• La phase 3 conduit à une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM).

• La phase 4 étudie notamment l’adaptation de la posologie chez les femmes enceintes, les enfants et les personnes très âgées.

💡 Astuce mémo

Phase 1 : tolérance ; phase 2 : dose ; phase 3 : efficacité ; phase 4 : suivi

📖 8. Limites précliniques et réglementation

📝 Points essentiels

📌 L’obtention d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) est obligatoire.