★ À maîtriser
📌 La fenêtre thérapeutique se situe entre la concentration minimale efficace et la concentration maximale tolérable, au-delà de laquelle apparaît la toxicité et en dessous de laquelle le médicament est inefficace.
Compléments
📌 Pour une administration per os, la partie ascendante de la courbe correspond à l’absorption et la partie descendante à l’élimination.
La montée per os correspond à l’absorption, la descente à l’élimination.
★ À maîtriser
📌 La biodisponibilité absolue compare une forme extravasculaire à la voie intraveineuse de référence, tandis que la biodisponibilité relative compare à une voie de référence autre que la voie intraveineuse.
📐 Formule - La biodisponibilité absolue est calculée par et se situe entre 0 et 1, soit entre 0 et 100 %.
📌 Selon l’article L.5121-1 du Code de la Santé Publique, un générique a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs et la même forme pharmaceutique que la spécialité de référence, et sa bioéquivalence avec celle-ci est démontrée par des études appropriées de biodisponibilité.
Compléments
La biodisponibilité est quantifiée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques, calculée comme l’intégrale de la concentration sur un intervalle de temps défini.
La bioéquivalence d’un générique est généralement démontrée par l’équivalence de l’ASC et de la Cmax, évaluée par intervalle de confiance ; l’équivalence du Tmax n’est pas systématiquement requise.
Un générique n’est pas nécessairement une copie strictement identique : comprimés et gélules sont considérés comme une même forme pharmaceutique, et taille, couleur, goût, forme ou excipients peuvent différer si la bioéquivalence n’est pas affectée.
Les biomédicaments sont produits à partir de systèmes vivants, tels que des cellules génétiquement modifiées de mammifères, des bactéries ou des levures.
Le cours indique l’absence de différences de nature, de gravité ou de fréquence des effets indésirables entre biosimilaires et biomédicaments de référence, y compris concernant l’immunogénicité.
13 groupes biologiques similaires sont substituables par le pharmacien d’officine.
★ À maîtriser
La distribution comprend le transport du médicament dans le sang, ou phase plasmatique, puis sa diffusion du sang vers les tissus, ou phase tissulaire.
La distribution dépend de :
📌 La fixation du médicament aux protéines plasmatiques est réversible selon la loi d’action de masse ; la forme libre est active et diffusible, tandis que la forme liée constitue temporairement une réserve qui ne peut atteindre le site de diffusion.
Compléments
Les protéines plasmatiques circulantes et les éléments figurés du sang servent de véhicules de transport des médicaments.
La concentration des protéines plasmatiques est de 60 à 70 g/L et la liaison est forte au-delà de 75 % de fixation.
Les principales protéines plasmatiques liant les médicaments sont :
L’albumine est la protéine plasmatique la plus abondante et possède de nombreux sites d’interaction avec les médicaments acides, comme les anti-inflammatoires ; l’indométacine y est fixée à 90 %, tandis que le paracétamol présente une faible liaison aux protéines plasmatiques, d’environ 10 à 25 % aux concentrations thérapeutiques.
L’alpha1-glycoprotéine, les lipoprotéines et les globulines fixent surtout les médicaments basiques.
La liaison médicament-protéine dépend de : le nombre de sites disponibles, la concentration du médicament, l’affinité réciproque du médicament et des sites de liaison
L’alpha1-glycoprotéine est la plus petite des protéines plasmatiques citées et est très riche en glucides.
Les lipoprotéines sont de grande taille et contiennent des quantités variables de lipides.
Libre : actif et diffusible ; lié : réserve temporaire.
★ À maîtriser
Compléments
La distribution tissulaire augmente lorsque la concentration plasmatique libre du médicament est élevée et sa fixation aux protéines plasmatiques est faible.
Le tissu cérébral, riche en lipides, favorise la distribution des molécules liposolubles.
Le tissu adipeux peut constituer une réserve de médicament.
L’amiodarone, anti-arythmique riche en iode, peut se concentrer dans la glande thyroïde et en altérer le fonctionnement.
Une bonne distribution est favorisée par : une faible fixation aux protéines plasmatiques, une forte affinité pour les protéines tissulaires, une liposolubilité importante, la présence de transporteurs d’influx
La distribution est plus rapide dans les organes et tissus bien perfusés.
★ À maîtriser
📐 Formule - Le volume de distribution se calcule par .
📌 Plus une molécule est liposoluble, plus son volume de distribution est important, tandis qu’une molécule hydrosoluble tend à avoir un volume de distribution réduit.
📌 Les médicaments acides fortement liés aux protéines plasmatiques ont un volume de distribution faible, inférieur à 20 L, et une concentration plasmatique élevée, tandis que les médicaments basiques se distribuent davantage dans les tissus, avec un volume de distribution élevé et une concentration plasmatique faible.
Compléments
Une dose de 100 mg et une concentration plasmatique initiale de 5 mg/L donnent un volume de distribution de 20 L.
Chez une personne de 70 kg, le volume plasmatique est de 3 L, le volume du fluide interstitiel de 11 L et celui du fluide intracellulaire de 28 L.
Le volume de distribution est un volume apparent et n’est pas lié au volume réel de l’organisme ni à celui de ses compartiments liquidiens ; il renseigne sur la répartition du médicament dans l’organisme.
Le compartiment sanguin est facilement accessible et sert de référence en pharmacocinétique lorsque la mesure au site d’action n’est pas possible.
Pour une personne de 70 kg, les volumes de distribution cités sont :
Liposoluble : Vd élevé ; hydrosoluble : Vd réduit.
★ À maîtriser
Le premier passage intestinal correspond à une biotransformation dans les entérocytes qui peut limiter l’absorption du médicament lors du franchissement de la barrière intestinale.
Après le passage intestinal, le médicament rejoint le foie par le système veineux porte, où les enzymes hépatiques peuvent le biotransformer et réduire la fraction absorbée lors du premier passage hépatique.
Compléments
L’effet d’un médicament dépend de sa concentration dans l’environnement immédiat de la cible macromoléculaire.
Les protéases et peptidases des entérocytes peuvent dégrader les protéines ou peptides et ainsi diminuer leur absorption intestinale.
Les enzymes de phase I citées sont :
Le premier passage hépatique peut être presque complet, marqué pour les substances liposolubles, saturable et sujet à une variabilité interindividuelle; la posologie doit tenir compte de ce paramètre.
📌 Si le premier passage hépatique réduit fortement la biodisponibilité, il faut envisager une autre voie d’administration.
Intestin → veine porte → foie : deux premiers passages possibles
★ À maîtriser
📌 Le métabolisme de phase I fonctionnalise le médicament, tandis que le métabolisme de phase II conjugue le médicament ou ses métabolites.
Compléments
📌 Un médicament actif peut donner un métabolite actif ou inactif, tandis qu’une prodrogue est un médicament initialement inactif pouvant donner un métabolite actif.
Phase I fonctionnalise ; phase II conjugue
★ À maîtriser
Compléments
📌 Après la phase I, un composé suffisamment hydrosoluble peut être éliminé directement par voie biliaire ou poursuivre sa métabolisation en phase II.
L’énalapril est une prodrogue ester inactive qui favorise l’absorption digestive et est transformée en forme acide active.
Les tissus des mammifères contiennent de grandes quantités d’estérases non spécifiques et d’amidases.
★ À maîtriser
Les cytochromes P450 sont des monooxygénases à fonction mixte du réticulum endoplasmique, principalement hépatiques, et catalysent plus de 90 % des réactions d’oxydation de phase I.
Les inhibiteurs diminuent l’activité des CYP et le métabolisme des médicaments, ce qui augmente la biodisponibilité des médicaments et le risque d’effets indésirables, mais peut diminuer l’effet des prodrogues en réduisant leur métabolisation.
Les inducteurs augmentent l’activité des CYP, diminuent la biodisponibilité des médicaments et peuvent augmenter l’effet indésirable des prodrogues en accélérant leur métabolisme.
Compléments
Les cytochromes P450 sont des hémoprotéines dont le groupement prosthétique hème contient un atome de fer capable de lier l’oxygène.
Les cytochromes P450 se répartissent en quatre familles, CYP1, CYP2, CYP3 et CYP4, qui comprennent plus de 100 isoenzymes.
Un même médicament peut être métabolisé par plusieurs isoformes de cytochromes P450.
Les substrats médicamenteux cités par isoforme sont :
Les inhibiteurs cités par isoforme sont :
Le clopidogrel est une prodrogue dont le métabolisme dépend de CYP2C19; l’inhibition de cette voie diminue son effet.
Le tabagisme, par ses hydrocarbures polycycliques, induit l’expression de CYP1A2.
L’alcool induit l’expression de CYP2E1 et multiplie par 3 à 5 l’activité hépatique chez les personnes alcooliques.
Le millepertuis, par l’hyperforine, est un inducteur de CYP3A4.
La nomenclature CYP3A4 distingue le nom du cytochrome, la famille, la sous-famille et l’isoforme.
Inhibiteur freine le CYP ; inducteur l’accélère
★ À maîtriser
Compléments
La glucuronoconjugaison est le principal mécanisme de conjugaison de phase II et met en jeu l’acide D-glucuronique et l’UDP-glucuronyltransférase.
La sulfoconjugaison transfère un sulfate grâce à une sulfotransférase.
Le paracétamol est éliminé dans l’urine sous forme glucuronoconjuguée à 60 à 80 %, sous forme sulfoconjuguée à 20 à 30 % et sous forme inchangée à moins de 5 %.
📌 Certaines réactions de phase II, comme la méthylation par les méthyltransférases (COMT), forment exceptionnellement des composés plus liposolubles, diminuant l’hydrosolubilité et pouvant augmenter la toxicité.
★ À maîtriser
📐 Formule - L’excrétion rénale résulte de la filtration glomérulaire et de la sécrétion tubulaire, diminuées de la réabsorption tubulaire : .
Compléments
📌 Un défaut d’excrétion peut entraîner l’accumulation du médicament ou de ses métabolites et un risque de toxicité.
📌 La clairance rénale diminue avec l’âge et en cas d’insuffisance rénale, ce qui nécessite une adaptation de la posologie.
Le néphron est l’unité élémentaire de filtration rénale et chaque rein en compte environ un million.
Le glomérule filtre environ 120 mL de liquide par minute, soit un dixième du débit sanguin rénal.
Le filtre glomérulaire laisse passer l’eau plasmatique et les composés dissous, mais pas les macromolécules de poids moléculaire supérieur à 65 kDa, comme l’albumine, ni les composés liés aux protéines plasmatiques.
La réabsorption tubulaire fait passer certains constituants du néphron vers le plasma; elle concerne notamment le glucose, l’urée et le sodium.
📌 Les composés dissous dans le liquide tubulaire sont réabsorbés passivement s’ils sont liposolubles et non ionisés.
La sécrétion tubulaire transporte des composés du capillaire péritubulaire vers la lumière du néphron par transport actif, notamment via P-gp.
L’excrétion rénale des médicaments glucuronoconjugués est élevée.
La réabsorption tubulaire peut être facilitée par des transporteurs membranaires, notamment OCT et OAT.
Les médicaments cités comme sécrétés par voie tubulaire sont :
Bile → intestin → déconjugaison → résorption → rebond plasmatique
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1. Après son absorption, quel parcours permet au principe actif de produire son effet thérapeutique ?
2. Sur une courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, que désigne la Cmax ?
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Après absorption, où le principe actif est-il transporté avant d’induire son effet thérapeutique ?
Jusqu’à l’organe cible, par la circulation sanguine.
Que désigne la Cmax d’un médicament ?
Sa concentration plasmatique maximale atteinte.
Que mesure le Tmax d’un médicament ?
Le temps nécessaire pour atteindre la Cmax, qui quantifie la vitesse d’absorption.
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