★ À maîtriser
Compléments
En homéostasie, les divisions cellulaires et l’apoptose s’équilibrent, ce qui maintient le nombre de cellules.
Une tumeur peut commencer à partir d’une cellule transformée, qui a acquis des propriétés différentes de celles des autres cellules du même tissu.
Division accrue ou apoptose réduite → accumulation de cellules.
★ À maîtriser
📌 Dans un épithélium, une prolifération tumorale qui n’a pas franchi la lame basale reste circonscrite au tissu d’origine ; son franchissement pour envahir un autre tissu marque la malignité.
Une tumeur bénigne issue de cellules épithéliales glandulaires est appelée adénome, tandis que sa forme cancéreuse est un adénocarcinome.
Une tumeur maligne issue de cellules épithéliales est un carcinome, un cancer du tissu conjonctif est un sarcome, un cancer des lymphocytes est un lymphome et un cancer des leucocytes est une leucémie.
Compléments
Lors du développement tumoral décrit, une cellule mutante survit malgré une réparation insuffisante de son ADN, échappe à l’apoptose et résiste au système immunitaire ; de nouvelles mutations peuvent ensuite favoriser sa prolifération et l’invasion d’autres tissus.
Environ 80 % des cancers apparaissent dans les épithéliums, qui se renouvellent rapidement par division cellulaire même à l’âge adulte.
Lame basale intacte : tumeur circonscrite ; franchie : invasion maligne.
★ À maîtriser
📌 Une tumeur monoclonale dérive d’une seule cellule initiale, une tumeur oligoclonale de quelques cellules et une tumeur polyclonale de nombreuses cellules.
Compléments
Une tumeur monoclonale peut contenir plusieurs sous-clones issus de l’acquisition de nouvelles capacités par les cellules tumorales.
Les différences entre sous-clones d’une tumeur monoclonale peuvent expliquer que des patients répondent différemment à un même traitement anticancéreux ; identifier ces sous-clones aide à choisir le traitement adapté.
Un sous-clone peut différer du clone initial puis disparaître, comme le sous-clone rouge dans l’exemple de tumeur oligoclonale.
📌 La distinction entre une tumeur oligoclonale et une tumeur polyclonale peut être difficile ; on parle donc le plus souvent de tumeurs monoclonales ou polyclonales.
Une cellule mutée → sous-clones successifs → acquisition de capacités invasives.
★ À maîtriser
📌 Plus la dédifférenciation tumorale est importante, plus la prolifération est importante et plus le pronostic est mauvais.
📌 Dans un tissu différencié, le glucose alimente la glycolyse aérobie, le cycle de Krebs et la phosphorylation oxydative, avec peu de lactate et une forte production d’ATP ; dans un tissu prolifératif ou tumoral, il alimente surtout la glycolyse anaérobie, avec beaucoup de lactate et seulement 5 % du pyruvate produit engagé dans la phosphorylation oxydative.
Compléments
📌 La différenciation transforme une cellule souche hématopoïétique en érythrocyte, tandis que la transdifférenciation fait passer une cellule différenciée à une autre.
📌 La reprogrammation peut se produire en condition physiologique, tandis que la dédifférenciation désigne le phénomène observé dans le cancer.
📌 L’anisocaryose correspond à une taille anormale des noyaux, tandis que l’anisocytose correspond à une taille anormale des cellules.
Dans une tumeur, l’hypoxie favorise l’activation de HIF-1, qui augmente l’expression de VEGF et favorise l’angiogenèse ainsi que la croissance tumorale.
L’effet Warburg correspond à une glycolyse anaérobie tumorale qui transforme majoritairement le glucose en lactate.
Dans l’effet Warburg, le glucose entre par GLUT1 ou GLUT3, est phosphorylé, puis une partie est dirigée vers la voie des pentoses phosphates pour la synthèse et la croissance cellulaire, tandis que le reste poursuit la glycolyse jusqu’au pyruvate, dont la majeure partie est transformée en lactate et H⁺.
Le lactate et les ions H⁺ produits par les cellules tumorales sont exportés par le transporteur MCT, et l’acidification du milieu inhibe le système immunitaire, ce qui favorise le développement tumoral.
Le PET-scan permet de visualiser des tumeurs après perfusion de FDG, un analogue non métabolisable du glucose, et le FDG est éliminé dans les urines après la thérapie.
La reprogrammation répare ou régénère ; la dédifférenciation tumorale accompagne la perte des caractères du tissu.
★ À maîtriser
📌 La persistance tumorale est la capacité de proliférer après la disparition du stimulus ayant initié la tumeur, tandis que la croissance tumorale désigne la capacité de croître sans réception de facteurs de croissance.
Compléments
Persister, c’est continuer après le stimulus ; croître, c’est devenir indépendant des facteurs de croissance.
★ À maîtriser
📌 Le développement d’une tumeur nécessite un micro-environnement adapté, que les cellules tumorales contribuent à favoriser par le stroma.
Le stroma tumoral contient des cellules présentant moins d’anomalies génétiques que les cellules tumorales, une substance extracellulaire et des vaisseaux sanguins.
Le stroma tumoral contient les types cellulaires suivants : des péricytes, des cellules endothéliales, des fibroblastes, des globules blancs, notamment des cellules lymphatiques
Compléments
Une micro-métastase pulmonaire peut provenir d’un cancer du côlon après le passage de cellules cancéreuses dans le sang.
La nécrose au centre d’une micro-métastase pulmonaire témoigne de l’adaptation insuffisante de certaines cellules et d’un apport sanguin insuffisant.
Une tumeur comprend des cellules tumorales.
★ À maîtriser
Une tumeur devient observable aux rayons X à partir de 10^8 cellules, palpable à partir de 10^9 cellules, et le décès survient à 10^12 cellules tumorales.
L’incidence du cancer du côlon augmente de façon exponentielle avec l’âge au diagnostic, ce qui illustre la nécessité d’accumuler de nombreuses mutations avant l’apparition du cancer.
Les décès par cancer du poumon causés par la fumée du tabac suivent une courbe presque parallèle à celle de la consommation mondiale de cigarettes, avec un décalage d’environ 35 ans.
Compléments
Pour le cancer du sein décrit, la masse tumorale double en général tous les 100 jours.
La courbe des cancers du poumon non dus au tabac a peu évolué entre 1880 et les années 2010.
Accumulation de mutations → cancer tardif
★ À maîtriser
Les anomalies concernent trois catégories de gènes :
Les mutations acquises peuvent permettre à la cellule tumorale de produire ses propres signaux mitogènes, de résister aux signaux inhibiteurs de croissance et d’échapper aux limites du nombre de divisions.
La progression tumorale peut favoriser l’angiogenèse, l’infiltration des tissus voisins et la formation de métastases ; l’infiltration implique notamment une perte d’expression des protéines d’adhérence assurant la cohésion de l’épithélium.
La transformation tumorale passe par l’initiation, la promotion, la sélection clonale puis la progression.
La transformation cancéreuse requiert la coexistence de plusieurs changements : résistance aux signaux de suppression de croissance et de mort cellulaire, échappement au système immunitaire et à l’apoptose, promotion de l’inflammation, invasion et métastases, angiogenèse, instabilité génomique et utilisation rapide du glucose par glycolyse anaérobie.
📌 Les mutations passagères n’apportent pas d’avantage à la progression du cancer, tandis que les mutations pilotes confèrent des capacités favorisant son évolution.
📌 La mutation d’un proto-oncogène a généralement un effet dominant, tandis que celle d’un gène suppresseur de tumeur a généralement un effet récessif nécessitant l’altération des deux copies.
Compléments
Une tumeur est invasive lorsqu’elle traverse la lame basale et envahit le tissu sous-jacent ; des cellules peuvent ensuite franchir la paroi d’un vaisseau sanguin et circuler vers d’autres tissus.
La recherche de proto-oncogènes consiste à augmenter l’expression d’un gène candidat en ajoutant une copie de son ADN complémentaire à des cellules normales, notamment à l’aide de vecteurs viraux, puis à repérer une prolifération excessive.
La recherche de gènes suppresseurs de tumeurs consiste à inactiver les deux copies d’un gène candidat, par exemple par délétion, puis à repérer une prolifération anormale.
Le gène viral v-Src, identifié dans le virus responsable du sarcome de Rous chez les poules, rend les cellules hôtes cancéreuses ; son équivalent cellulaire est c-Src.
Initiation → promotion → sélection clonale → progression
★ À maîtriser
Dans les années 1980, des fragments d’ADN de tumeurs humaines introduits dans des fibroblastes de souris ont permis d’identifier Ras, homologue humain de l’oncogène viral v-Ras, connu dans des virus de sarcome du rat.
Après la dimérisation et l’autophosphorylation d’un récepteur à tyrosine kinase, une protéine adaptatrice associe le récepteur à Sos, qui permet à Ras d’échanger son GDP contre du GTP et de s’activer.
Une copie d’un gène de la famille Ras est mutée dans environ 30 % des cancers humains.
Les protéines Ras des tumeurs humaines sont hyperactives et incapables d’hydrolyser le GTP, de sorte qu’elles restent actives même sans réception du signal.
📌 Une mutation de la séquence codante peut rendre la protéine hyperactive sans modifier la quantité produite, tandis qu’une mutation d’une séquence régulatrice en cis augmente la transcription et la quantité de protéine sans en modifier la qualité.
Compléments
L’amplification génique duplique plusieurs fois un proto-oncogène sans modifier ses séquences codante et régulatrice, ce qui augmente la production d’ARN et de protéine.
Un réarrangement chromosomique peut fusionner un proto-oncogène avec un gène fortement exprimé, produire un ARN unique et conduire à la production d’une protéine de fusion, parfois constituée de portions des deux protéines.
Dans le glioblastome, certaines délétions d’une portion extracellulaire du récepteur de l’EGF le rendent actif même en l’absence d’EGF.
Mutation codante : activité modifiée ; mutation régulatrice : quantité augmentée
★ À maîtriser
📌 Dans la forme non héréditaire du rétinoblastome, une tumeur apparaît lorsqu’une même cellule acquiert l’inactivation de ses deux copies de Rb.
📌 Dans la forme héréditaire du rétinoblastome, une copie de Rb est déjà mutée et l’inactivation de la copie restante dans une cellule rétinienne peut déclencher une tumeur.
L’inactivation épigénétique d’un gène suppresseur de tumeur peut résulter de sa condensation dans l’hétérochromatine ou de la méthylation des cytosines des îlots CpG de son promoteur, qui inhibe son expression.
Les deux copies peuvent être inactivées par les combinaisons suivantes : deux changements génétiques, un changement génétique et un changement épigénétique, deux changements épigénétiques
Compléments
Le gène Rb est situé sur le chromosome 13, et le rétinoblastome est un cancer rare de la rétine.
La forme non héréditaire du rétinoblastome conduit à une tumeur dans un œil chez environ 1 personne sur 30 000.
La forme héréditaire du rétinoblastome touche souvent les deux yeux et peut produire plusieurs tumeurs dans chacun.
Dans la forme héréditaire du rétinoblastome, la seconde copie de Rb peut être inactivée par délétion ou par mutation avec perte de fonction.
Lors d’une conversion génique, une séquence de la copie mutée sert de matrice pour modifier la copie fonctionnelle, notamment après la formation d’un hétéroduplex et la réparation d’un désappariement.
Des îlots CpG sont présents dans les promoteurs de 60 % des gènes humains.
Après la réplication de l’ADN, une méthylase d’entretien reconnaît les cytosines non méthylées des sites CpG déjà méthylés et les méthyle, ce qui transmet le profil de méthylation aux cellules filles.
Dans le rétinoblastome, à l’exception de l’inactivation de Rb, la plupart des modifications pilotes sont épigénétiques.
Deux copies de Rb inactivées → prolifération excessive
★ À maîtriser
Le séquençage complet du génome permet de détecter les changements génétiques, mais il est relativement coûteux.
Le RNA-seq mesure les niveaux de transcription des gènes.
📌 Pour interpréter le RNA-seq, il faut comparer la tumeur à des cellules normales, si possible du même patient et du même tissu, car l’expression de certains gènes est spécifique du tissu.
Compléments
Le séquençage de l’exome recherche notamment les mutations faux-sens, les délétions et les mutations non-sens qui créent un codon stop précoce.
L’analyse du caryotype permet de rechercher des délétions et des duplications chromosomiques.
L’étude de l’épigénome permet d’examiner les modifications épigénétiques des tumeurs.
★ À maîtriser
Dans les oncogènes, les mutations faux-sens sont nombreuses et peuvent hyperactiver la protéine, notamment son domaine kinase, tandis que les mutations non-sens sont peu nombreuses.
Dans les gènes suppresseurs de tumeur, les délétions et mutations non-sens sont nombreuses, tandis que les mutations faux-sens sont peu nombreuses.
Les mutations pilotes sont retrouvées de façon récurrente dans de nombreuses tumeurs, tandis que les mutations passagères varient entre les tumeurs et résultent notamment de l’instabilité génomique.
Tous types de cancers confondus, des altérations sont fréquemment observées dans les voies Rb, RTK/Ras/PI3K et p53.
Compléments
Les diagrammes circos représentent les chromosomes 1 à 22 et les chromosomes sexuels, ainsi que des régions amplifiées et des réarrangements intra- ou interchromosomiques.
Un réarrangement chromosomique peut placer un proto-oncogène sous le contrôle d’une séquence régulatrice forte et favoriser son activation en oncogène.
Dans une cascade de signalisation, la mutation d’un seul gène peut suffire à altérer la voie en aval.
La plupart des réarrangements observés dans un cancer sont intrachromosomiques.
★ À maîtriser
Les dommages à l’ADN, la perte de télomères, des signaux régulateurs trop intenses, la surexpression de Myc, l’hypoxie ou le stress oxydatif stabilisent p53 et augmentent sa concentration.
Lorsque p53 est stabilisée et active, elle arrête le cycle cellulaire afin de laisser à la cellule le temps de réparer les altérations détectées.
Le gène p53 est muté dans environ 50 % des cancers, tandis que la voie p53 est altérée dans la plupart des cancers.
Compléments
Si les altérations ne sont pas réparées dans le délai imparti, p53 entraîne l’entrée de la cellule en sénescence ou en apoptose.
Une production excessive de Myc peut dissocier MDM2 de p53, qui devient alors stable et active, arrête le cycle cellulaire et peut déclencher l’apoptose si les altérations ne sont pas corrigées.
L’altération de la voie p53 contribue à l’instabilité génomique des tumeurs.
Stress cellulaire → stabilisation de p53 → arrêt du cycle
★ À maîtriser
📌 L’inactivation de BRCA1 ou BRCA2 empêche la réparation des cassures double brin par recombinaison homologue et contribue à l’instabilité génomique.
La voie PI3K/Akt/mTOR est activée par un facteur de croissance reçu par un récepteur à tyrosine kinase, dont la dimérisation et l’autophosphorylation activent PI3K, puis Akt (PKB) et mTOR.
L’activation de la voie PI3K/Akt/mTOR augmente l’entrée du glucose dans la cellule, la vitesse de la glycolyse et la synthèse des protéines.
Compléments
Akt active aussi l’ATP citrate lyase, ce qui favorise la production d’acétyl-CoA à partir du citrate et la synthèse des lipides.
La voie PI3K/Akt/mTOR est souvent anormalement activée dès le début de la progression tumorale.
La tomographie par émission de positons (PET scan) peut détecter des tumeurs par l’augmentation de la captation du glucose associée à l’activation de cette voie.
BRCA1/2 inactivés → cassures non réparées → instabilité génomique
★ À maîtriser
Dans un modèle murin, l’inactivation des deux copies de PTEN dans la prostate entraîne une hyperprolifération des cellules prostatiques suivie par luminescence grâce à la luciférase exprimée dans ces cellules.
Dans un modèle comparant des souris porteuses de Myc muté, de Ras muté ou des deux, l’accumulation de proto-oncogènes transformés en oncogènes facilite le développement des cancers.
Compléments
Dans le modèle murin prostatique, des métastases sont observées au jour 372.
PTEN déphosphoryle PIP3 en PIP2.
★ À maîtriser
📌 L’évasion du tissu parental est difficile, tandis que l’arrêt des cellules tumorales dans les petits vaisseaux est présenté comme aisé.
Compléments
La comparaison des génomes de cellules de tumeurs primaires et de métastases permet d’identifier des étapes de la métastase plus difficiles à franchir que d’autres.
Une micrométastase pulmonaire issue d’un cancer du côlon peut présenter de la nécrose.
S’arrêter dans les petits vaisseaux est aisé, mais survivre et croître dans un tissu étranger est difficile
★ À maîtriser
📌 Les cellules souches tumorales se divisent lentement mais indéfiniment, tandis que les autres cellules tumorales peuvent se diviser rapidement mais pas indéfiniment.
📌 Après une radiothérapie ou un traitement cytotoxique, des cellules souches tumorales peuvent persister malgré la diminution du volume tumoral et contribuer à une rechute.
Compléments
Les cellules tumorales rapides s’épuisent, les cellules souches lentes persistent
★ À maîtriser
Dans la FAP, de nombreux polypes bénins apparaissent chez le jeune adulte et peuvent évoluer vers la malignité environ une dizaine d’années plus tard.
L’inactivation d’APC entraîne une prolifération incontrôlée des cellules souches des cryptes intestinales et des anomalies des fuseaux mitotiques, qui favorisent des anomalies chromosomiques pendant la division et l’apparition de mutations contribuant à la tumorigenèse.
Compléments
📌 Au stade bénin, les polypes peuvent être retirés chirurgicalement afin d’éviter leur transformation en cancer.
Profils mutationnels des oncogènes et suppresseurs
| Gène | Altérations fréquentes | Effet caractéristique |
|---|---|---|
| Oncogène | Mutations faux-sens | Hyperactivation de la protéine, notamment du domaine kinase |
| Suppresseur de tumeur | Délétions et mutations non-sens | Perte de domaines fonctionnels et perte d’activité |
Teste tes connaissances sur Différenciation et propriétés tumorales avec 10 questions à choix multiples et corrections détaillées.
1. Concernant la définition d’une tumeur :
2. Chez un patient, la masse tumorale s’accroît alors que la division cellulaire et l’apoptose sont toutes deux modifiées. Quelles propositions décrivent des mécanismes possibles de formation tumorale ?
Mémorisez les concepts clés de Différenciation et propriétés tumorales avec 10 flashcards interactives.
Qu’est-ce qu’une tumeur, ou néoplasme ?
Une masse tissulaire qui prolifère de manière excessive.
Qu’est-ce qu’une tumeur bénigne ?
Une masse de cellules transformées qui reste dans son tissu d’origine.
Qu’est-ce qu’une tumeur maligne ?
Une masse de cellules transformées qui envahit d’autres tissus.
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