Fiche de révision : Formes pharmaceutiques solides comprimés

📋 Plan du Cours

1. Médicament et excipients
2. Définition et types de comprimés
3. Devenir du comprimé in vivo
4. Formulation des comprimés
5. Granulation des poudres
6. Compression industrielle
7. Contrôles des comprimés
8. Définition et rôles de l’enrobage
9. Dragéification au sucre
10. Pelliculage et excipients
11. Équipements et compression à sec
12. Conditionnement des comprimés

📖 1. Médicament et excipients

🔑 Notions clés & Définitions

• Médicament : Toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ou pouvant être administrée pour établir un diagnostic médical ou restaurer, corriger ou modifier des fonctions organiques.
• Excipient : Matière première entrant dans la composition d’une préparation pharmaceutique à un titre différent du principe actif et destinée à sa mise en forme.
• Forme galénique : Forme d’administration du médicament obtenue après les opérations pharmaceutiques et adaptée à une voie d’administration donnée.

★ À maîtriser

• Les excipients ont plusieurs rôles:
  • Faciliter l’administration du principe actif
  • Améliorer son absorption
  • Améliorer l’aspect et le goût du médicament
  • Assurer sa stabilité et sa conservation

Compléments

📌 Les excipients sont généralement inertes vis-à-vis du principe actif, de l’organisme et du matériau de conditionnement, mais certains sont des excipients à effet notoire pouvant être mal tolérés et provoquer des effets indésirables chez certains patients.

💡 Astuce mémo

PA seul → excipients → forme pharmaceutique administrable

📖 2. Définition et types de comprimés

🔑 Notions clés & Définitions

• Comprimé : Préparation solide contenant une unité de prise d’une ou plusieurs substances actives, généralement obtenue par compression d’un volume constant de particules ou par extrusion, moulage ou lyophilisation, et destinée à la voie orale.

★ À maîtriser

• Les comprimés peuvent être:

  • Avalés
  • Croqués
  • Dissous dans l’eau
  • Désagrégés dans l’eau
  • Maintenus dans la bouche

• La Pharmacopée Européenne distingue les comprimés non enrobés, enrobés, gastro-résistants, à libération modifiée, effervescents, solubles, dispersibles, orodispersibles, à croquer, à utiliser dans la cavité buccale et les lyophilisats oraux.

Compléments

📌 Les comprimés présentent comme avantages une manipulation facile, un dosage précis, une grande quantité de principe actif dans un faible volume, une bonne conservation, une fabrication industrielle peu coûteuse, le masquage des saveurs désagréables et plusieurs profils de libération possibles.

• Les comprimés ne permettent pas de comprimer directement les principes actifs liquides ou déliquescents et leur mise au point peut être délicate.

💡 Astuce mémo

Non enrobé : libération directe ; enrobé : protection ou modification

📖 3. Devenir du comprimé in vivo

📝 Points essentiels

• Après pénétration du milieu gastrique, le comprimé se délite et se désagrège en agrégats et particules, le principe actif se dissout et diffuse dans les milieux digestifs, puis il est absorbé sous forme dissoute à travers les muqueuses digestives.

• La solubilité du principe actif, la taille des particules, l’hydrophilie des excipients et le procédé technologique, notamment la compression directe ou le type de granulation, influencent la dissolution et la libération du principe actif.

💡 Astuce mémo

Délitement → désagrégation → dissolution → absorption

📖 4. Formulation des comprimés

🔑 Notions clés & Définitions

• Diluant : Excipient de remplissage qui augmente la masse de poudre à comprimer lorsque le principe actif est présent en faible quantité et qui peut influencer la désagrégation et la dissolution.
• Liant : Relie les particules solides entre elles, améliore leur cohésion et facilite la compression, généralement à sec ou en solution lors d’une granulation.

★ À maîtriser

• La formulation doit permettre d’obtenir un comprimé suffisamment dur et résistant, reproductible en masse et en dureté, et présentant le profil de libération du principe actif souhaité.

• Les désagrégeants accélèrent la désagrégation du comprimé et la dispersion du principe actif dans l’eau ou les milieux digestifs en gonflant au contact de l’eau; ils sont souvent incorporés à sec à environ 2 à 5 %.

• Les lubrifiants réduisent l’adhérence aux poinçons et à la matrice ainsi que les frictions entre les particules et les pièces de la machine; ils sont généralement hydrophobes et utilisés à 0,5 à 2 %.

Compléments

📌 Les agents d’écoulement améliorent la fluidité des grains et le remplissage de la chambre de compression; ils sont ajoutés aux grains juste avant la compression, généralement à une concentration de 0,5 à 2 %.

• Les autres excipients comprennent:
  • Les mouillants
  • Les tampons
  • Les colorants
  • Les aromatisants
  • Les édulcorants
  • Les adsorbants

💡 Astuce mémo

D-L-D-E-L : Diluants, Liants, Désagrégeants, Écoulement, Lubrifiants

📖 5. Granulation des poudres

★ À maîtriser

• La granulation agglomère les particules afin de réduire l’air interparticulaire, d’augmenter la densité et la taille des particules, d’améliorer l’écoulement et de faciliter la compression.

• 🔄 La granulation humide comprend quatre opérations:

  1. Mouillage
  2. Granulation proprement dite
  3. Séchage
  4. Broyage-tamisage ou calibrage

📌 L’humidité finale des granulés doit être comprise entre 2 et 6 %; un grain trop sec donne des comprimés friables avec risque de clivage, tandis qu’un grain trop humide favorise le collage et le grippage.

📌 La granulation sèche est utilisée pour les principes actifs sensibles à l’humidité et à la chaleur et repose soit sur la compression en briquettes suivie d’un broyage et d’un tamisage, soit sur le compactage en plaquettes suivi d’un broyage et d’un tamisage.

Compléments

📌 Le liquide de mouillage est le plus souvent de l’eau, mais l’alcool éthylique peut être utilisé pour les produits hydrolysables ou sensibles à la chaleur.

• La compression directe permet de comprimer certains principes actifs sans granulation préalable, mais elle nécessite souvent 50 à 70 % ou davantage d’excipients et présente une mise au point délicate ainsi qu’un prix de revient élevé.

💡 Astuce mémo

Mouillage → granulation → séchage → calibrage

📖 6. Compression industrielle

🔑 Notions clés & Définitions

• Compression : Opération mécanique au cours de laquelle une forte pression agglomère un mélange de poudre ou des grains sous forme de comprimé.

★ À maîtriser

• 🔄 Le cycle sur presse alternative suit quatre étapes:

  1. Remplissage
  2. Arasage
  3. Compression
  4. Éjection

• Sur une presse alternative, le poinçon inférieur règle le volume et donc la masse du comprimé, tandis que la course du poinçon supérieur règle la force de compression et donc la dureté.

• Les postes successifs d’une machine rotative sont:

  • Remplissage
  • Arasage
  • Pré-compression
  • Compression
  • Éjection

Compléments

• Les presses alternatives ont un rendement faible d’environ 500 à 1000 comprimés par heure et sont utilisées pour la mise au point, les petites productions ou la granulation sèche.

• Les machines rotatives permettent des rendements d’environ 50000 à 500000 comprimés par heure, pouvant atteindre 700000 comprimés par heure selon la vitesse, la taille du plateau et le nombre de postes.

💡 Astuce mémo

Remplissage → arasage → compression → éjection

📖 7. Contrôles des comprimés

🔑 Notions clés & Définitions

• Résistance à la rupture : Force nécessaire, mesurée en newtons, pour provoquer la rupture d’un comprimé par écrasement entre deux mâchoires; elle est mesurée sur 10 comprimés.
• Friabilité : Phénomène par lequel la surface des comprimés est endommagée ou présente des signes d’abrasion ou de rupture sous l’effet de chocs mécaniques ou d’une attrition.

★ À maîtriser

• Les contrôles en cours de fabrication portent sur l’identité et la pureté des matières premières, l’homogénéité du mélange, la granulométrie, la densité apparente, la fluidité, l’humidité résiduelle, la friabilité, la mouillabilité, la désagrégation, la dissolution et l’aptitude à la compression des grains.

• Pendant la fabrication, les comprimés sont contrôlés notamment par leur uniformité de masse, leur résistance à la rupture et leur épaisseur, selon des normes de régulation propres à la production.

• L’uniformité de masse est contrôlée sur 20 comprimés pesés individuellement; au plus 2 unités peuvent s’écarter de la limite applicable à la masse moyenne et aucune ne peut s’écarter du double de cette limite.

• Pour les comprimés non enrobés et pelliculés, les écarts limites de masse moyenne sont de 10 % pour une masse moyenne inférieure ou égale à 80 mg, de 7,5 % entre 80 et 250 mg et de 5 % à partir de 250 mg.

• Les contrôles des produits intermédiaires comprennent: la granulométrie par tamisage ou granulométrie laser, la densité apparente, la fluidité, l’humidité résiduelle, la friabilité, la mouillabilité, la désagrégation, la dissolution, l’aptitude à la compression

• Le contrôle de l’uniformité de masse des comprimés terminés repose sur la pesée individuelle de 20 comprimés, le calcul de la masse moyenne et la vérification des écarts autorisés. — Pharmacopée Européenne 11ème édition

📌 Pour les comprimés non enrobés ou pelliculés, l’écart limite de masse est de 10 % si la masse moyenne est inférieure ou égale à 80 mg, de 7,5 % entre 80 et 250 mg, et de 5 % au moins à 250 mg; au plus deux unités peuvent dépasser cette limite et aucune ne peut dépasser le double de la limite. — Pharmacopée Européenne 11ème édition

📐 Formule — La friabilité des comprimés est calculée par $\frac{m_0-m_1}{m_0}\times 100$ et doit être inférieure ou égale à 1 %. — Pharmacopée Européenne

• La désagrégation est déterminée sur six comprimés avec des temps limites dépendant de la forme, notamment 15 minutes pour les comprimés non enrobés, 30 minutes pour les comprimés pelliculés et 60 minutes pour les comprimés enrobés. — Pharmacopée Européenne

Compléments

• L’humidité résiduelle des grains est contrôlée par thermogravimétrie et doit être comprise entre 2 et 6 %.

• L’humidité résiduelle des produits intermédiaires est mesurée par thermogravimétrie au moyen d’une thermobalance et doit être comprise entre 2 et 6 %.

💡 Astuce mémo

Intermédiaires → réglage machine → comprimés terminés

📖 8. Définition et rôles de l’enrobage

🔑 Notions clés & Définitions

• Comprimés enrobés : Pharmacopée Européenne — Recouverts d’une ou plusieurs couches de substances diverses appliquées en solution ou en suspension afin de favoriser l’évaporation du solvant.

📝 Points essentiels

📌 Un comprimé enrobé comprend un noyau constitué du comprimé nu et une couverture constituée de l’enrobage; les comprimés gastro-résistants résistent aux sucs gastriques et libèrent leur principe actif dans l’intestin.

• Les rôles de l’enrobage comprennent: masquer un mauvais goût, éviter des irritations, protéger le principe actif de l’humidité, de l’oxygène, du dioxyde de carbone et des ultraviolets, améliorer la stabilité, améliorer l’identification, permettre une libération prolongée

📌 La dragéification utilise un enrobage à base de sucre d’épaisseur supérieure à 1 mm, le pelliculage utilise un polymère d’épaisseur comprise entre 10 et 100 μm, et la double compression ajoute un enrobage poudreux par compression autour du noyau.

💡 Astuce mémo

Dragéification épaisse au sucre, pelliculage mince au polymère

📖 9. Dragéification au sucre

🔑 Notions clés & Définitions

• Dragéification : Enrobage à base de saccharose sous forme de sirop, réalisé en turbine et correspondant à la technique d’enrobage la plus ancienne.

★ À maîtriser

• 🔄 La dragéification comprend successivement:
  1. le vernissage
  2. le montage avec gommage
  3. le grossissage
  4. la coloration
  5. le lustrage

Compléments

• Le vernissage protège le noyau de l’humidité des liquides de montage grâce à une pellicule de résine ou de polymère organique en solution dans un solvant volatil non aqueux.

• Le montage ajoute successivement du sirop de saccharose, concentré et très chaud au début puis dilué à la fin, avec un séchage entre les couches et environ une trentaine de couches au total.

📌 La dragéification prend plusieurs heures voire plusieurs jours et double approximativement la masse du comprimé, tandis qu’elle offre un bel aspect et un isolement du noyau mais ne permet ni les comprimés gravés ni les formes à libération modifiée.

💡 Astuce mémo

Vernissage → montage → coloration → lustrage

📖 10. Pelliculage et excipients

🔑 Notions clés & Définitions

• Pelliculage : Dépôt d’une fine pellicule de polymère en une seule étape, avec une épaisseur d’environ 20 à 100 μm et une bonne résistance mécanique.

★ À maîtriser

• Les liquides de pelliculage contiennent:

  • des polymères ou agents filmogènes
  • des plastifiants
  • des charges éventuelles
  • des solvants organiques ou aqueux

• Les propriétés des polyméthacrylates Eudragit sont:

  • Eudragit E : gastrosoluble sous pH 5
  • Eudragit L : gastrorésistant au-dessus de pH 5,5
  • Eudragit S : gastrorésistant au-dessus de pH 7
  • Eudragit RL : insoluble à tout pH pour les formes à libération prolongée
  • Eudragit RS : insoluble à tout pH pour les formes à libération prolongée
  • Eudragit NM / NE : insoluble à tout pH pour les formes à libération prolongée

Compléments

📌 Les agents filmogènes cellulosiques comprennent la méthylcellulose et l’hypromellose gastrosolubles, l’éthylcellulose insoluble à tout pH et l’acé tophtalate de cellulose gastrorésistant.

• Les plastifiants représentent 10 à 30 % de la masse sèche du polymère, abaissent sa température de transition vitreuse et améliorent la flexibilité du film, mais un excès peut provoquer le collage.

💡 Astuce mémo

Gastrosoluble avant le seuil, gastrorésistant après le seuil de pH

📖 11. Équipements et compression à sec

★ À maîtriser

📌 Les turbines perforées laissent passer l’air à travers le lit de comprimés et assurent un séchage plus rapide et plus efficace que les turbines classiques, dont le séchage se fait principalement en surface.

• Dans l’enrobage en lit fluidisé, les noyaux sont maintenus en suspension par un courant d’air chaud, le liquide d’enrobage est pulvérisé sur eux, le solvant s’évapore et l’air chaud est évacué par aspiration.

• L’enrobage par compression à sec introduit une première moitié de grain, le comprimé noyau, une seconde moitié de grain, puis réalise la compression définitive autour du noyau.

Compléments

• L’enrobage en lit fluidisé peut réaliser des pelliculages aqueux ou organiques et tout type d’enrobage, avec une capacité pouvant atteindre 600 kg.

💡 Astuce mémo

Perforation accrue → séchage plus rapide et plus efficace

📖 12. Conditionnement des comprimés

🔑 Notions clés & Définitions

• Conditionnement primaire : Directement au contact de la forme pharmaceutique, comme un blister ou un flacon.

📝 Points essentiels

• Le conditionnement protège le médicament jusqu’à son utilisation, facilite son emploi et fournit l’identification et les informations légales, notamment le numéro de lot et la date de péremption.

• Les propriétés requises des matériaux sont:

  • une bonne résistance physique
  • un poids et un encombrement réduits
  • une imperméabilité
  • une inertie vis-à-vis du produit
  • une innocuité

📌 Le conditionnement collectif utilise des boîtes, tubes ou flacons et peut immobiliser les comprimés par un ressort, tandis que le conditionnement unitaire utilise des blisters ou des strips-seal pour isoler chaque prise.

• Le conditionnement en blister comprend successivement la formation des alvéoles par thermoformage, le contrôle du remplissage, le scellage et la découpe.

💡 Astuce mémo

Thermoformage → remplissage → scellage → découpe

📊 Tableaux de synthèse

Fonctions des principaux excipients

Comparaison des techniques d’enrobage