Fiche de révision : Glycolyse et voies métaboliques

📋 Plan du Cours

1. Glycolyse et assimilation des glucides
2. Néoglycogenèse et export du glucose
3. Régulation de la glycolyse
4. Voie des pentoses phosphates
5. Cycle de Krebs et acétyl-CoA
6. Oxydation des acides gras
7. Glycogène et stockage du glucose
8. Métabolisme et dégradation du glycogène
9. Régulation et synthèse du glycogène
10. Voies métaboliques énergétiques
11. Chaîne respiratoire et dépense énergétique
12. Renouvellement et dégradation protéiques
13. Métabolisme des acides aminés
14. Hyperammonémie et devenir des acides aminés
15. Chaîne respiratoire mitochondriale
16. Spécialisation métabolique des organes
17. Carrefours et état post-prandial
18. Jeûne, alcool et diabète de type 1

📖 1. Glycolyse et assimilation des glucides

🔑 Notions clés & Définitions

• Glycolyse : Voie métabolique cytoplasmique universelle qui transforme une molécule de glucose en pyruvate, avec ou sans oxygène.

★ À maîtriser

📌 Le transporteur GLT1 fait entrer le glucose avec un ion sodium par symport, tandis que GLUT5 fait entrer le fructose par uniport ; les deux monosaccharides sortent ensuite de l’entérocyte par GLUT2.

• La première phase de la glycolyse consomme deux ATP en phosphorylant le glucose en glucose-6-phosphate, en isomérisant celui-ci en fructose-6-phosphate, puis en formant le fructose-1,6-bisphosphate par la phosphofructokinase.

• L’aldolase clive le fructose-1,6-bisphosphate en dihydroxyacétone-phosphate et en glycéraldéhyde-3-phosphate, puis la triose-phosphate-isomérase convertit réversiblement la dihydroxyacétone-phosphate en glycéraldéhyde-3-phosphate.

• La glycolyse produit quatre ATP lors des étapes de déphosphorylation, mais ses étapes initiales en consomment deux.

• En absence ou en limitation d’oxygène, la lactate déshydrogénase réduit le pyruvate en lactate et régénère le NAD+, ce qui permet à la glycolyse de se poursuivre dans le muscle.

Compléments

• 🔄 La digestion de l’amidon suit trois étapes:
  1. Hydrolyse salivaire par l’amylase
  2. Hydrolyse pancréatique dans la lumière de l’intestin grêle
  3. Dégradation des disaccharides en oses par les enzymes de la bordure en brosse

💡 Astuce mémo

Digestion intestinale → transport → glycolyse → pyruvate

📖 2. Néoglycogenèse et export du glucose

🔑 Notions clés & Définitions

• Néoglycogenèse : Conversion du pyruvate en glucose, principalement dans le foie et, en cas de jeûne prolongé, dans le rein.

★ À maîtriser

• Chez l’homme, le cerveau utilise environ 120 g de glucose par jour, l’organisme entier nécessite environ 160 g par jour et les réserves de glucose sous forme de glycogène représentent environ 190 g.

• La néoglycogenèse consomme quatre ATP, deux GTP, deux NADH et six molécules d’eau, avec une variation d’énergie libre standard de −38 kJ/mol.

• Les trois points d’entrée de la néoglycogenèse sont:

  • Le lactate converti en pyruvate
  • Les acides aminés convertis en oxaloacétate
  • Le glycérol converti en dihydroxyacétone-phosphate puis en glycéraldéhyde-3-phosphate

• La néoglycogenèse commence par la carboxylation mitochondriale du pyruvate en oxaloacétate, suivie de son export sous forme de malate, de sa réoxydation cytoplasmique, puis de la formation de phosphoénolpyruvate et du retour inverse vers le glucose-6-phosphate.

Compléments

• Dans le foie, le glucose-6-phosphate entre dans la lumière du réticulum endoplasmique par T1, est hydrolysé en glucose et phosphate inorganique par la glucose-6-phosphatase, puis le phosphate et le glucose sortent respectivement par T2 et T3.

💡 Astuce mémo

Jeûne prolongé → pyruvate converti en glucose par le foie

📖 3. Régulation de la glycolyse

📝 Points essentiels

• Les trois enzymes clés sont:
  • Hexokinase
  • Phosphofructokinase
  • Pyruvate kinase

📌 La régulation allostérique agit rapidement en quelques millisecondes, la modification covalente par phosphorylation agit en quelques secondes et la régulation de l’expression génique agit en plusieurs heures ou jours.

• GLUT1 et GLUT3 sont présents dans la quasi-totalité des tissus et ont une forte affinité pour le glucose avec un Km de 1 mM.

• GLUT2 est présent dans le foie et le pancréas, possède une faible affinité pour le glucose avec un Km de 15 à 20 mM et sert de détecteur de la glycémie dans le pancréas.

📌 Dans le muscle, l’augmentation de l’AMP active la phosphofructokinase, tandis que l’augmentation de l’ATP la ralentit ; les protons l’inhibent pour limiter l’acidification liée à l’accumulation d’acide lactique.

📌 Dans le foie, une glycémie élevée déphosphoryle et active la pyruvate kinase, tandis qu’une glycémie faible la phosphoryle et la rend moins active sous l’action de stimuli hormonaux.

• Après un repas, le glucose active le domaine kinase de l’enzyme bifonctionnelle, augmente le fructose-2,6-bisphosphate, stimule la glycolyse et inhibe la néoglycogenèse ; lors d’un jeûne prolongé, le domaine phosphatase diminue le fructose-2,6-bisphosphate et produit l’effet inverse.

💡 Astuce mémo

Muscle : adapter l’ATP ; foie : maintenir la glycémie

📖 4. Voie des pentoses phosphates

🔑 Notions clés & Définitions

• Voie des pentoses phosphates : Voie qui utilise le glucose-6-phosphate pour produire du NADPH et des pentoses selon les besoins de la cellule.

★ À maîtriser

• Le NADPH est utilisé pour les synthèses réductrices des acides gras, du cholestérol, des neurotransmetteurs et des nucléotides, ainsi que pour la détoxification par le glutathion et les cytochromes P450.

• 🔄 La phase oxydative comporte trois étapes:

  1. Déshydrogénation du glucose-6-phosphate
  2. Hydrolyse du 6-phosphoglucono-lactone
  3. Oxydation-décarboxylation en ribulose-5-phosphate

• La phase non oxydative convertit le ribulose-5-phosphate en ribose-5-phosphate ou xylulose-5-phosphate, puis la transcétolase et la transaldolase produisent du fructose-6-phosphate et du glycéraldéhyde-3-phosphate.

• Trois sucres à cinq carbones fournissent deux fructose-6-phosphates à six carbones et un glycéraldéhyde-3-phosphate à trois carbones directement utilisables dans la glycolyse.

📌 La glucose-6-phosphate déshydrogénase catalyse l’étape limitante et irréversible de la voie, contrôlée par la disponibilité du NADP+.

Compléments

• Un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase peut provoquer une anémie hémolytique régénérative et un favisme après un stress oxydatif, notamment lors de l’utilisation de la pamaquine.

💡 Astuce mémo

NADPH pour réduire, pentoses pour nucléotides

📖 5. Cycle de Krebs et acétyl-CoA

🔑 Notions clés & Définitions

• Cycle de Krebs : Voie mitochondriale qui oxyde l’acétyl-CoA en produisant du CO2, du NADH, du FADH2 et du GTP.
• Cycle amphibolique : Le cycle de Krebs est amphibolique car ses intermédiaires servent à la fois à l’oxydation des nutriments et à des synthèses de lipides, d’acides aminés, de bases azotées et de porphyrines.

★ À maîtriser

• La pyruvate déshydrogénase transforme le pyruvate en acétyl-CoA en éliminant un carbone sous forme de CO2 et en liant les deux carbones restants au coenzyme A.

• Un acétyl-CoA à deux carbones se combine avec l’oxaloacétate à quatre carbones pour former du citrate à six carbones, puis des oxydations successives régénèrent l’oxaloacétate en produisant des coenzymes réduits et du CO2.

• Une molécule d’acétyl-CoA consommée par le cycle produit deux CO2, trois NADH, un FADH2 et un GTP, avec consommation de trois NAD+, d’un FAD, d’un GDP, d’un phosphate inorganique et d’une molécule d’eau.

Compléments

• La mitochondrie comprend:
  • Une membrane externe
  • Une membrane interne
  • Une matrice mitochondriale
  • Un espace intermembranaire

💡 Astuce mémo

Acétyl-CoA oxydé → CO₂, NADH, FADH₂ et GTP

📖 6. Oxydation des acides gras

🔑 Notions clés & Définitions

• β-oxydation : Voie mitochondriale qui dégrade l’acyl-CoA en acétyl-CoA et produit du NADH et du FADH2 utilisés pour la synthèse d’ATP.

★ À maîtriser

• L’entrée d’un acyl-CoA dans la matrice mitochondriale nécessite son transfert à la carnitine par la CPT I, son passage par un transporteur, puis sa reconversion en acyl-CoA par la CPT II.

• Chaque cycle de β-oxydation comprend une déshydrogénation avec réduction du FAD, une hydratation, une oxydation avec réduction du NAD+ et une thiolyse libérant un acétyl-CoA et un acyl-CoA raccourci de deux carbones.

• La β-oxydation produit du NADH et du FADH2 qui transfèrent leurs électrons à la chaîne respiratoire mitochondriale pour permettre la synthèse d’ATP.

• Pour un acide gras comportant 2n atomes de carbone, le bilan global est $n\ \text{acétyl-CoA} + (n-1)\ \text{FADH}_2 + (n-1)\ \text{NADH} + \text{H}^+ - 2\ \text{ATP}$.

Compléments

• Le déficit en acyl-CoA déshydrogénase à chaîne moyenne, ou MCAD, concerne environ une naissance sur 10 000 et fait l’objet d’un dépistage systématique à la naissance.

💡 Astuce mémo

Activation → carnitine → quatre étapes de β-oxydation

📖 7. Glycogène et stockage du glucose

🔑 Notions clés & Définitions

• Glycogénine : Petite protéine centrale sur laquelle s’assemblent les chaînes ramifiées de glucose du glycogène.

📝 Points essentiels

• Le glycogène est une forme de stockage intracellulaire du glucose qui représente environ 10 % du tissu hépatique et 2 % du muscle, avec une quantité globale supérieure dans le muscle que dans le foie.

• Les molécules de glucose du glycogène sont reliées par des liaisons α1-4 dans les chaînes et par des branchements α1-6.

• Les molécules de glucose sont libérées à partir des extrémités non réductrices du glycogène.

💡 Astuce mémo

Un granule central de glycogène entouré d’enzymes

📖 8. Métabolisme et dégradation du glycogène

🔑 Notions clés & Définitions

• Structure du glycogène : Repose sur une glycogénine portant des chaînes de glucose liées par des liaisons α1-4 et ramifiées par des liaisons α1-6, dont les extrémités non réductrices libèrent le glucose.

📝 Points essentiels

• Le glycogène est une forme de stockage intracellulaire du glucose, représentant environ 10 % du tissu hépatique et 2 % du muscle, avec une quantité globale plus importante dans le muscle que dans le foie.

• La glycogénolyse libère du glucose-1-phosphate par la glycogène phosphorylase, le transforme en glucose-6-phosphate par la phosphoglucomutase, puis retire les ramifications grâce à une transférase et une α-1,6-glucosidase.

• Le glucose-6-phosphate peut:

  • Alimenter la glycolyse
  • Être relargué sous forme de glucose par la glucose-6-phosphatase
  • Entrer dans la voie des pentoses phosphates pour produire du ribose et du NADPH

💡 Astuce mémo

Phosphorylase → phosphoglucomutase → remodelage

📖 9. Régulation et synthèse du glycogène

★ À maîtriser

• Dans le muscle, l’AMP active allostériquement la phosphorylase B, tandis que l’adrénaline favorise sa phosphorylation en phosphorylase A active ; l’ATP et le glucose-6-phosphate inhibent la phosphorylase musculaire.

• Dans le foie, l’adrénaline ou le glucagon activent un récepteur couplé aux protéines G, l’adénylate cyclase, l’AMPc, la PKA et la phosphorylase kinase, qui phosphoryle ensuite la phosphorylase B.

• La synthèse du glycogène transforme le glucose-1-phosphate en UDP-glucose, ajoute le glucose au glycogène par la glycogène synthase, puis crée des branchements α1-6 grâce à une enzyme branchante.

Compléments

• La forme B de la glycogène synthase est inactivée par phosphorylation et nécessite une forte concentration en glucose-6-phosphate pour être active, tandis que la forme A déphosphorylée est active quel que soit le niveau de glucose-6-phosphate.

💡 Astuce mémo

Muscle : AMP et effort ; foie : glucose et glucagon

📖 10. Voies métaboliques énergétiques

📝 Points essentiels

📐 Formule - Le bilan de la glycolyse est : $1\ glucose \rightarrow 2\ pyruvates + 2\ NADH + H^+ + 2\ ATP$.

• La β-oxydation active un acide gras par consommation de 2 ATP, retire successivement des unités de deux carbones sous forme d’acétyl-CoA et libère à chaque cycle du NADH et du FADH2.

• Le cycle de Krebs transforme un acétyl-CoA en 2 CO2 et récupère 8 hydrogènes sous forme de NADH et de FADH2, avec intervention de trois molécules d’eau.

📌 Les corps cétoniques, notamment l’acétoacétate et le β-hydroxybutyrate, peuvent alimenter le cerveau en période de manque de glucose, car ils franchissent la barrière hémato-encéphalique contrairement aux acides gras.

💡 Astuce mémo

Nutriments → acétyl-CoA → Krebs → ATP

📖 11. Chaîne respiratoire et dépense énergétique

★ À maîtriser

• La chaîne respiratoire transfère les électrons du NADH et du FADH2 à travers des complexes membranaires, pompe des protons vers l’espace intermembranaire, puis utilise leur retour par l’ATP synthase pour produire de l’ATP.

📌 Le NADH permet le pompage de protons par trois complexes, tandis que le FADH2 entre par le complexe II, qui ne pompe pas de protons, et fournit donc un rendement inférieur.

• Le quotient respiratoire est de 1 pour le glucose, qui consomme 0,74 litre d’oxygène et libère autant de dioxyde de carbone, contre 0,7 pour les acides gras, qui consomment 2 litres d’oxygène et libèrent 1,4 litre de dioxyde de carbone.

Compléments

• Au repos, le foie, le cerveau, le cœur et les reins représentent environ 5 % du poids corporel mais consomment 60 % de la dépense métabolique énergétique.

💡 Astuce mémo

Électrons → protons → gradient → ATP

📖 12. Renouvellement et dégradation protéiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Renouvellement protéique : Correspond à l’équilibre dynamique entre synthèse et protéolyse des protéines de l’organisme.

📝 Points essentiels

• Environ 1 à 2 % des protéines totales sont renouvelées chaque jour, principalement dans le muscle, qui contient 20 % des protéines corporelles et fournit 75 % des acides aminés relargués.

📌 Le renouvellement protéique élimine les protéines endommagées, mal repliées ou devenues inutiles et permet ainsi le contrôle qualité ainsi que l’adaptation rapide aux conditions physiologiques.

📌 La protéolyse lysosomale dégrade principalement de façon non sélective des protéines à longue durée de vie, tandis que le système ubiquitine-protéasome dégrade sélectivement des protéines cytosoliques marquées par l’ubiquitine.

• L’ubiquitination d’une protéine implique successivement l’activation de l’ubiquitine par E1, son transfert sur E2, sa fixation à la protéine par E3, puis la formation d’une chaîne de polyubiquitine reconnue par le protéasome.

💡 Astuce mémo

Lysosome : protéines longues et non sélectives ; protéasome : protéines courtes et ubiquitinées

📖 13. Métabolisme des acides aminés

🔑 Notions clés & Définitions

• Cycle de l’urée : Voie hépatique de détoxification qui transforme l’ammoniac en urée soluble et non toxique, éliminée dans les urines à raison de 15 à 35 g par jour.

★ À maîtriser

• La transamination échange un groupement α-aminé entre un acide aminé et un α-cétoacide, principalement l’α-cétoglutarate, qui devient du glutamate.

• La glutamate déshydrogénase transforme le glutamate en α-cétoglutarate et ion ammonium dans la mitochondrie, principalement hépatique, en utilisant du NAD ou du NADP.

• Le cycle de l’urée comprend cinq étapes, dont les deux premières se déroulent dans la matrice mitochondriale et les trois dernières dans le cytoplasme, avec formation successive de carbamoyl phosphate, citrulline, argininosuccinate, arginine puis urée et ornithine.

📌 Tous les déficits des enzymes du cycle de l’urée provoquent une hyperammonémie, pouvant entraîner chez le nouveau-né une léthargie, des vomissements et un coma liés à la toxicité cérébrale de l’ammonium.

Compléments

• Les transaminases utilisent le phosphate de pyridoxal, dérivé de la vitamine B6, et les principales transaminases sont la TGO ou ASAT et la TGP ou ALAT.

💡 Astuce mémo

Transamination → désamination → ammonium → urée

📖 14. Hyperammonémie et devenir des acides aminés

★ À maîtriser

• Tous les déficits en enzymes du cycle de l’urée conduisent à une hyperammonémie.

📌 Le déficit en argininosuccinase est une maladie autosomique récessive traitée par une diminution de l’apport protéique et une augmentation de la consommation d’arginine afin d’accroître l’excrétion d’arginosuccinate.

• Les tableaux sévères associent:
  • Léthargie du nouveau-né
  • Vomissements
  • Coma par toxicité cérébrale de l’ammonium
  • Œdème cérébral lié à l’hyperproduction de glutamine et de glutamate

📌 Les acides aminés cétogènes sont dégradés en acétyl-CoA ou en acétoacétyl-CoA, tandis que les acides aminés glucogènes sont dégradés en pyruvate ou en intermédiaires du cycle de Krebs pouvant servir à la synthèse de glucose.

Compléments

• La lysine et la leucine sont uniquement cétogènes, tandis que l’isoleucine, le tryptophane, la phénylalanine et la tyrosine sont à la fois glucogènes et cétogènes.

💡 Astuce mémo

AA glucogènes → glucose, AA cétogènes → corps cétoniques

📖 15. Chaîne respiratoire mitochondriale

🔑 Notions clés & Définitions

• Chaîne respiratoire : Localisée dans la membrane interne mitochondriale et transfère les électrons du NADH vers l’oxygène, réduit en eau, en couplant ce transfert à la synthèse d’ATP.

★ À maîtriser

📐 Formule - Le complexe I oxyde le NADH selon la réaction $NADH + 5H^+ + ubiquinone \rightarrow NAD^+ + ubiquinol + 4H^+$ et transfère des électrons ainsi que des protons vers l’espace intermembranaire.

• Le complexe IV utilise quatre cytochromes C réduits pour réduire une molécule d’oxygène en deux molécules d’eau et exporter quatre protons vers l’espace intermembranaire.

📐 Formule - L’ATP synthase produit de l’ATP selon la réaction $ADP + P_i \rightarrow ATP + H_2O$ et nécessite trois protons pour synthétiser une molécule d’ATP.

Compléments

• La chaîne respiratoire comprend cinq complexes protéiques et enzymatiques, dont 11 sous-unités proviennent du génome mitochondrial et plus de 60 sous-unités proviennent du génome nucléaire.

💡 Astuce mémo

Complexes I et II → III → IV → O₂ → H₂O

📖 16. Spécialisation métabolique des organes

★ À maîtriser

• Le foie métabolise les glucides, les lipides et les protéines, synthétise du glucose et des corps cétoniques, convertit l’azote en urée et distribue les carburants aux autres organes.

• Au repos, le cerveau consomme 20 % de l’oxygène absorbé et 60 % du glucose de l’organisme, soit environ 120 g de glucose par jour chez un homme de 70 kg.

📌 L’insuline est une hormone d’épargne qui favorise la mise en réserve des glucides, des lipides et des protéines, tandis que le glucagon est une hormone de dépense qui mobilise surtout les glucides et les lipides pendant le jeûne.

📌 Dans le foie, l’insuline active la glycogénogenèse et la glycolyse et inhibe la glycogénolyse et la néoglucogenèse.

Compléments

📌 L’adrénaline, sécrétée lors d’une baisse de la glycémie ou d’un effort nécessitant une réponse rapide, stimule la sécrétion de glucagon, la lipolyse, la glycogénolyse musculaire et la glycogénolyse ainsi que la néoglucogenèse hépatiques.

💡 Astuce mémo

Insuline = épargne, glucagon = dépense

📖 17. Carrefours et état post-prandial

🔑 Notions clés & Définitions

• Carrefour métabolique : Une molécule appartenant à au moins deux voies métaboliques distinctes et permettant soit de produire de l’énergie, soit de fournir un précurseur de synthèses complexes.

📝 Points essentiels

• Le glucose-6-phosphate relie:

  • La glycolyse
  • La néoglucogenèse
  • La glycogénogenèse
  • La glycogénolyse
  • La voie des pentoses phosphates

• L’acétyl-CoA peut provenir du pyruvate, des acides gras par bêta-oxydation ou des corps cétoniques, et il peut fournir des acides gras, du 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA ou du dioxyde de carbone par le cycle de Krebs.

• Après un repas riche en glucose et en insuline, le glucose est converti en glycogène dans le foie et les muscles, puis en acides gras et en triglycérides lorsque les réserves de glycogène sont constituées.

💡 Astuce mémo

Glucose-6-phosphate → pyruvate → acétyl-CoA

📖 18. Jeûne, alcool et diabète de type 1

★ À maîtriser

• Les réserves de glycogène sont d’environ 100 à 120 g et couvrent des dépenses énergétiques modestes pendant 5 à 6 heures, soit approximativement l’intervalle entre deux repas.

• Pendant le jeûne, le muscle fournit du lactate, du pyruvate et des acides aminés, le tissu adipeux fournit du glycérol et des acides gras, puis le foie produit du glucose et des corps cétoniques pour maintenir la glycémie et alimenter le cerveau.

• La cétogenèse débute après environ un jour de jeûne et atteint sa concentration maximale après 3 à 4 jours, lorsque la disponibilité des glucides et de l’oxaloacétate devient faible.

• Lors de la dégradation hépatique de l’alcool, l’alcool déshydrogénase forme de l’acétaldéhyde puis une seconde oxydation forme de l’acide acétique, ce qui consomme du NAD+ et inhibe la néoglucogenèse hépatique.

📌 Dans le diabète de type 1, le déficit relatif en insuline et l’excès de glucagon inhibent la glycolyse, activent la néoglucogenèse et déplacent le métabolisme vers la lipolyse, la protéolyse et la production de corps cétoniques.

• Les trois sources énergétiques sont:

  • L’anaérobie alactique
  • L’anaérobie lactique
  • L’aérobie utilisant le glycogène ou les triglycérides

• Pendant les 1 à 2 premières secondes d’un sprint, le muscle utilise son stock d’ATP, puis pendant environ 4 secondes la créatine phosphate régénère rapidement l’ATP grâce à la créatine kinase.

• Lors d’un sprint, l’énergie provient successivement de l’ATP musculaire, de la créatine phosphate, puis de la glycolyse anaérobie qui produit beaucoup de lactate.

• Lors d’un effort long, les triglycérides du tissu adipeux fournissent des acides gras aux muscles et du glycérol au foie, où il alimente la néoglucogenèse.

Compléments

• Pendant un effort musculaire, le muscle transforme une partie du glucose en lactate, le foie reconvertit ce lactate en glucose par néoglucogenèse, puis le glucose retourne dans le sang pour alimenter le muscle.

💡 Astuce mémo

Jeûne ou déficit insulinique → lipolyse → corps cétoniques

📊 Tableaux de synthèse

Principaux transporteurs du glucose

Dégradation du glycogène selon le tissu