Fiche de révision : Initiation à la pharmacocinétique

📋 Plan du Cours

1. Pharmacocinétique et étapes ADME
2. Absorption et biodisponibilité orale
3. Distribution et liaison plasmatique
4. Volume de distribution
5. Élimination et métabolisme
6. Pharmacogénétique
7. Excrétion rénale
8. Excrétion biliaire
9. Paramètres graphiques d’exposition
10. Demi-vie et élimination
11. AUC et clairance
12. Modèles et administrations répétées

📖 1. Pharmacocinétique et étapes ADME

★ À maîtriser

• Le devenir pharmacocinétique comprend :
  • l’absorption
  • la distribution
  • le métabolisme
  • l’excrétion

Compléments

📌 La pharmacodynamie étudie l’effet du médicament sur l’organisme, contrairement à la pharmacocinétique qui étudie l’effet de l’organisme sur le médicament.

• L’excrétion du médicament inchangé peut se faire :
  • par voie biliaire
  • par voie urinaire
  • par voie salivaire
  • dans le lait

💡 Astuce mémo

ADME : absorption, distribution, métabolisme, excrétion

📖 2. Absorption et biodisponibilité orale

🔑 Notions clés & Définitions

• Absorption : Processus par lequel le médicament passe de son site d’administration dans la circulation générale.

★ À maîtriser

• Les voies d’administration extravasculaires nécessitent une absorption, et la voie orale est la voie la plus utilisée.

• L’absorption orale comprend une phase de libération et de dissolution du médicament, une phase de résorption vers la circulation systémique, puis des effets de premier passage intestinal et hépatique.

• La surface d’échange de l’estomac est de 1,5 m² et celle de l’intestin grêle de 200 m², ce qui explique que l’absorption orale soit majoritairement intestinale.

📌 Les pansements gastriques à base de silicates d’aluminium et de magnésium peuvent diminuer la Cmax et l’AUC de la ciprofloxacine orale, et leur prise doit être espacée d’au minimum 2 h de celle des autres médicaments.

• La biodisponibilité F est la fraction de la dose administrée qui atteint la circulation sanguine générale et s’applique aux administrations extravasculaires ; elle est comprise entre 0 et 1, soit entre 0 et 100 %.

📌 Pour la voie orale, la biodisponibilité vérifie F ≤ 1 − EH, où EH est le coefficient d’extraction hépatique.

Compléments

• La phase de libération varie selon : la formulation, la stabilité et la solubilité dans le liquide stomacal, le pH digestif, la vidange gastrique, l’alimentation, les pansements gastriques

• La résorption orale varie selon : le débit sanguin intestinal, les caractéristiques physicochimiques de la molécule, les transporteurs d’efflux, l’effet de premier passage entérique

• Les OATP transportent des anions organiques hydrophobes et appartiennent à la famille SLC, avec des gènes codés SLCO, également nommés SLC21A.

• Les OCT ou OAT transportent des anions organiques hydrophiles et des cations, appartiennent à la famille SLC et sont codés par les gènes SLC22A.

• La pénicilline G est instable en milieu acide gastrique et peut y être inactivée.

• La biodisponibilité de la morphine est d’environ 25 %, tandis que celle des AVK est proche de 100 %.

• Après une hydrolyse intestinale de 30 %, une hydroxylation de 10 % dans la paroi intestinale et de 40 % dans le foie laisse une biodisponibilité orale maximale d’environ 38 %.

💡 Astuce mémo

Libération → résorption → premiers passages

📖 3. Distribution et liaison plasmatique

🔑 Notions clés & Définitions

• Distribution : Passage du médicament du plasma vers les autres tissus de l’organisme, notamment les tissus musculaires, adipeux et cérébraux.
• Volume de distribution : Coefficient de proportionnalité entre la quantité de médicament présente dans l’organisme à un instant donné et sa concentration plasmatique au même instant.

★ À maîtriser

• Un faible poids moléculaire, un logP élevé et une forme non ionisée favorisent la diffusion passive et la distribution tissulaire.

• L’albumine lie principalement les acides faibles, tandis que l’alpha-1 glycoprotéine lie les bases faibles.

• Seule la fraction libre du médicament peut se distribuer dans les tissus et elle est la fraction active.

Compléments

• La distribution s’accompagne d’une diminution des concentrations sanguines ou plasmatiques et varie selon les médicaments.

• Les facteurs de distribution comprennent : le logP, la masse moléculaire, la fixation aux protéines plasmatiques, le débit de perfusion des organes, la balance entre masse maigre et masse grasse, la pharmacogénétique des transporteurs membranaires, les structures limitant la diffusion, comme la barrière hémato-encéphalique

• La liaison médicament-protéine plasmatique suit une loi d’action de masse et est réversible, établissant un équilibre.

• Le volume de distribution varie d’environ 3 à 4 L lorsque le médicament reste dans le sang à plus de 1 000 L lorsqu’il diffuse fortement dans les tissus.

📖 4. Volume de distribution

★ À maîtriser

📐 Formule - La quantité de médicament dans l’organisme à l’instant t vérifie $Q(t)=V_d\cdot C(t)$.

📐 Formule - Le volume de distribution se calcule par $V_d=\frac{Q}{C_p}$, où seule la concentration plasmatique est mesurée.

Compléments

• Plus le volume de distribution est grand, plus le médicament se distribue dans les tissus.

📖 5. Élimination et métabolisme

🔑 Notions clés & Définitions

• Élimination : Ensemble des processus qui permettent aux produits administrés de quitter l’organisme, par excrétion sous forme inchangée ou sous forme de métabolites.
• Clairance : Facteur de proportionnalité entre la vitesse d’élimination d’un médicament et sa concentration plasmatique ; elle s’exprime en L/h et quantifie la capacité d’élimination d’un organe ou de l’organisme.
• Métabolisme : Biotransformation enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs métabolites, actifs ou inactifs sur le plan pharmacologique.
• Induction enzymatique : Augmentation de la synthèse d’une enzyme sous l’effet d’une exposition prolongée à certains médicaments ou à des composés de l’environnement.

★ À maîtriser

📐 Formule - Pour la très grande majorité des médicaments, la vitesse d’élimination suit une cinétique d’ordre 1 : $\frac{dQ}{dt}=-k\cdot Q(t)$, où k est la constante de vitesse d’élimination en h⁻¹.

📌 La phase I ajoute une fonction à la molécule par oxydation, réduction ou hydrolyse, tandis que la phase II ajoute un radical hydrophile au médicament inchangé ou à un métabolite de phase I.

• Les cytochromes P450 sont les principales enzymes de phase I impliquées dans l’élimination de près de 75 % des médicaments.

• La phase II favorise le transport et l’élimination biliaire ou rénale en augmentant l’hydrophilie ; elle forme notamment des métabolites glucuronoconjugués ou sulfoconjugués et entraîne généralement une perte d’activité pharmacodynamique, sauf rares exceptions comme la morphine.

• L’inhibition enzymatique est immédiate et diminue le métabolisme, ce qui augmente les concentrations médicamenteuses et les effets thérapeutiques et indésirables, sauf pour les prodrogues.

📌 Les inhibitions enzymatiques comprennent les inhibitions compétitives entre deux substrats et les inhibitions non compétitives.

Compléments

• Les voies d’excrétion des médicaments sont rénale et hépato-biliaire.

📐 Formule - La vitesse d’élimination vérifie $vitesse=Cl\cdot C(t)$ et la clairance totale est la somme de la clairance rénale et de la clairance non rénale.

• Les métabolites sont généralement plus hydrosolubles et plus polaires que la molécule mère, mais ils peuvent parfois être plus toxiques ; les prodrogues constituent un cas particulier du métabolisme.

📌 Les biotransformations spontanées comprennent les hydrolyses, tandis que les biotransformations catalysées par des systèmes enzymatiques sont majoritaires.

• La famille des cytochromes comprend 18 familles et 45 sous-familles ; CYP3A4 désigne la famille 3, la sous-famille A et la quatrième isoforme.

• Les CYP sont constitués d’une partie protéique dont la séquence varie selon l’isoforme et d’une molécule d’hème dont le fer peut fixer l’oxygène.

📖 6. Pharmacogénétique

🔑 Notions clés & Définitions

• Polymorphisme génétique : Le polymorphisme génétique correspond à des variations génétiques plus ou moins fréquentes et non pathologiques; lorsqu’elles touchent le gène codant une enzyme du métabolisme, elles peuvent causer une variabilité interindividuelle du métabolisme.
• Pharmacogénétique : L’étude des variations génétiques influençant la réponse à un médicament.

📝 Points essentiels

• La réponse à un médicament comprend des aspects pharmacocinétiques — absorption, métabolisme et élimination — et pharmacodynamiques — efficacité et effets indésirables.

• La pharmacogénétique vise à adapter individuellement la dose du médicament.

📖 7. Excrétion rénale

★ À maîtriser

• Le flux sanguin rénal est de 1,2 L/min et le débit de filtration glomérulaire est de 120 ml/min.

• L’excrétion rénale repose sur trois processus :

  • filtration glomérulaire
  • sécrétion tubulaire
  • réabsorption tubulaire

📐 Formule - La clairance totale vérifie $Cl_{tot}=Cl_{FG}+Cl_{ST}-Cl_{RT}$.

Compléments

• L’excrétion rénale élimine des déchets de l’organisme, notamment l’urée, la créatinine et l’acide urique, et contribue au maintien de l’équilibre hydro-électrolytique, notamment pour Na+ et K+.

📐 Formule - La clairance de filtration glomérulaire vérifie $Cl_{FG}=f_u\times DFG$.

• La filtration glomérulaire est un phénomène passif du sang vers l’urine, limité par la liaison aux protéines.

• La sécrétion tubulaire est un transport actif du sang vers l’urine par des transporteurs, principalement dans le tube contourné proximal.

• La réabsorption tubulaire est une diffusion passive de l’urine vers le sang selon un gradient; elle dépend fortement de la lipophilie et se déroule dans le tube contourné distal.

• La filtration glomérulaire varie avec le débit de filtration glomérulaire et la fixation protéique; la sécrétion dépend des transporteurs et la réabsorption dépend du pH urinaire.

• La cimétidine inhibe le transporteur OCT2 et le probénécide inhibe les transporteurs OAT, ce qui peut modifier la sécrétion tubulaire et nécessiter une adaptation posologique.

💡 Astuce mémo

Filtration, sécrétion, réabsorption : sang → urine → sang

📖 8. Excrétion biliaire

📝 Points essentiels

• Le lobule hépatique reçoit des éléments provenant des tissus périphériques et du tube digestif.

📖 9. Paramètres graphiques d’exposition

🔑 Notions clés & Définitions

• Cmax : Concentration maximale observée après l’administration d’un médicament.
• AUC : (Area Under the Curve), ou aire sous la courbe, représente l’exposition au médicament.
• Tmax : Temps auquel la Cmax est observée.

📝 Points essentiels

📌 L’AUC₀–t correspond à l’aire sous la courbe entre l’instant 0 et l’instant t, tandis que l’AUC₀–∞ correspond à l’aire extrapolée jusqu’à l’infini.

📖 10. Demi-vie et élimination

🔑 Notions clés & Définitions

• Demi-vie d’élimination : Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique d’un médicament diminue de moitié.

★ À maîtriser

• Lors d’une élimination d’ordre 1, l’organisme élimine à chaque instant la même fraction du médicament présent, et non la même quantité.

📐 Formule - La concentration suit une décroissance exponentielle décrite par $C(t)=C_0e^{-kt}$, où $C_0$ est la concentration initiale et $k$ la constante de vitesse d’élimination.

Compléments

📐 Formule - Après transformation logarithmique, $\ln C(t)=\ln C_0-kt$ ; la pente de la droite d’élimination vaut $-k$ et son ordonnée à l’origine vaut $\ln C_0$.

📐 Formule - La constante de vitesse d’élimination est liée à la demi-vie par $k=\frac{\ln 2}{T_{1/2}}$.

• Au bout de 5 demi-vies, environ 97 % de la fraction du médicament est éliminée et la quasi-totalité du médicament est considérée comme éliminée.

💡 Astuce mémo

La transformation logarithmique de la décroissance exponentielle fait apparaître une droite.

📖 11. AUC et clairance

🔑 Notions clés & Définitions

• Clairance : Volume de plasma ou de sang totalement épuré du médicament par unité de temps et quantifie sa capacité d’élimination par un organe ou par l’organisme.

★ À maîtriser

• L’AUC mesurée est calculée en découpant l’aire sous la courbe en trapèzes, en calculant l’aire de chaque trapèze, puis en additionnant ces aires.

• Pour la très grande majorité des médicaments, la vitesse d’élimination suit une cinétique d’ordre 1 et est proportionnelle à la concentration du médicament.

📐 Formule - La clairance se calcule par $Cl=\frac{Dose\times F}{AUC}$ ; en administration IV, $F=1$.

Compléments

📐 Formule - Pour une décroissance monoexponentielle après administration IV, l’aire totale sous la courbe vérifie $AUC=\frac{C_0}{k}$.

📐 Formule - L’aire extrapolée du temps final à l’infini est calculée par $AUC_{t_f\to\infty}=\frac{C_{t_f}}{k_e}$.

📐 Formule - La vitesse d’élimination est donnée par $\text{vitesse}=Cl\times C(t)$, où la clairance est le facteur de proportionnalité entre cette vitesse et la concentration plasmatique.

📐 Formule - La clairance totale est la somme de la clairance rénale et de la clairance non rénale : $Cl_{totale}=Cl_{rénale}+Cl_{non\ rénale}$.

• Le calcul de la clairance consiste à déterminer graphiquement la demi-vie puis k, déterminer C₀, calculer l’AUC par les trapèzes par voie orale ou par $AUC=C_0/k$ en IV avec décroissance monophasique, puis appliquer $Cl=\frac{Dose\times F}{AUC}$.

💡 Astuce mémo

Trapèzes, extrapolation, puis clairance.

📖 12. Modèles et administrations répétées

🔑 Notions clés & Définitions

• Css : Concentration à l’équilibre lors d’une perfusion continue.

★ À maîtriser

📌 L’approche non compartimentale décrit l’exposition réelle, notamment dans les dossiers d’AMM et les études de bioéquivalence, tandis que l’approche compartimentale simplifie la distribution tissulaire en un nombre limité de compartiments décrits par des équations de vitesses d’entrée et de sortie.

• Après un bolus IV, une seule pente sur la représentation semi-logarithmique indique un modèle monocompartimental, dans lequel le médicament se distribue instantanément dans un compartiment unique puis est éliminé par le foie et/ou le rein.

📐 Formule - À l’état d’équilibre lors d’administrations répétées, la concentration moyenne est $C_{moy,ss}=\frac{D/\tau}{Cl}$, où τ est l’intervalle entre deux prises.

Compléments

• Après un bolus IV, deux pentes après transformation semi-logarithmique indiquent deux phénomènes pharmacocinétiques distincts et un modèle bicompartimental.

📐 Formule - Chez un même patient, la biodisponibilité absolue vérifie $F=\frac{AUC_{PO}\times Dose_{IV}}{AUC_{IV}\times Dose_{PO}}$.

💡 Astuce mémo

Une pente indique un compartiment ; deux pentes, deux phénomènes PK.