Fiche de révision : Mécanismes de la cancérogenèse chimique

📋 Plan du Cours

1. Cancer et événements oncogéniques
2. Agents chimiques et lésions de l’ADN
3. Réparation par excision
4. Cassures, mésappariements et tolérance
5. De la lésion à la mutation
6. Types et conséquences des mutations

📖 1. Cancer et événements oncogéniques

🔑 Notions clés & Définitions

• Cancer : Maladie multifactorielle associée à l’accumulation de mutations, principalement acquises au cours de la vie, qui confèrent aux cellules tumorales des propriétés différentes des cellules normales.

★ À maîtriser

• Les propriétés acquises comprennent:

  • une prolifération accrue
  • une résistance à la mort cellulaire
  • une échappée au système immunitaire
  • une inflammation persistante
  • une néoangiogenèse
  • une adaptation métabolique

• Les agents cancérogènes peuvent être chimiques, viraux comme le papillomavirus, physiques comme les rayons ultraviolets ou hormonaux, et les produits chimiques représentent environ 80 % des facteurs impliqués.

• Le cancer est une maladie multiévénementielle : une seule altération génétique ne suffit généralement pas, car des événements génétiques et épigénétiques doivent se succéder.

• Un proto-oncogène est un précurseur non muté d’un effecteur positif de la croissance tumorale qui exerce une fonction physiologique, tandis qu’un oncogène est sa version mutée favorisant le développement tumoral.

Compléments

• Les prédispositions génétiques expliquent environ 5 à 10 % des cancers.

• Les habitudes alimentaires participent à au moins un tiers du développement des cancers, tandis que le tabac et l’alcool sont des facteurs évitables et cancérogènes avérés.

💡 Astuce mémo

Mutations → perte des contrôles → avantage tumoral → cancer

📖 2. Agents chimiques et lésions de l’ADN

🔑 Notions clés & Définitions

• Électrophile : Réactif déficitaire en électrons, donc chargé positivement, qui peut se lier de façon covalente à un nucléophile.
• Adduit : Produit d’addition résultant de la liaison covalente d’un groupement chimique à une base de l’ADN.

★ À maîtriser

📌 Les agents génotoxiques ciblent directement l’ADN et induisent des mutations, tandis que les agents non-génotoxiques ne ciblent pas directement l’ADN.

• Les hydrocarbures aromatiques polycycliques se forment lors de combustions incomplètes et se trouvent notamment dans la fumée de cigarette, les moteurs, la cuisson, le chauffage et la suie, dont le benzo[a]pyrène est un exemple connu.

• Les lésions de l’ADN comprennent:

  • les adduits
  • les cassures simple brin
  • les cassures double brin
  • les pontages intra-brin
  • les pontages inter-brins
  • les bases endommagées
  • les intercalations

Compléments

• Les nitrosamines doivent être métabolisées pour exercer leur effet indirect et peuvent favoriser des cancers de l’estomac ; elles sont présentes dans l’alimentation et le tabac.

• Le chlorure de vinyle est un composé industriel associé à une augmentation des cancers du foie lors d’expositions professionnelles.

• Une cellule subit environ quelques centaines de cassures simple brin, environ 5 000 lésions oxydatives et environ 100 000 dépurinations spontanées par jour.

💡 Astuce mémo

Génotoxiques : cible ADN ; non-génotoxiques : autres cibles

📖 3. Réparation par excision

★ À maîtriser

• La réparation de l’ADN peut provoquer la mort cellulaire lorsque les lésions sont trop nombreuses ou mobiliser des systèmes de réparation spécialisés.

• La réparation par excision de base reconnaît une base endommagée par une glycosylase, coupe le brin par une endonucléase, remplace le nucléotide grâce à une polymérase puis referme le brin avec une ligase.

• La réparation par excision de nucléotides reconnaît une distorsion de l’ADN, ouvre la double hélice, excise la zone lésée, resynthétise le brin par une polymérase et le referme par une ligase.

Compléments

• Les protéines XP participent au NER, XPC intervenant dans la reconnaissance, et leurs déficiences peuvent provoquer un xeroderma pigmentosum avec des tumeurs cutanées très précoces.

• Lorsqu’une lésion bloque la transcription, la voie NER couplée à la transcription mobilise notamment CSB ; une mutation de CSB peut provoquer le syndrome de Cockayne ou la trichothiodystrophie, avec vieillissement prématuré mais sans tumeur précoce.

💡 Astuce mémo

BER répare une base ; NER répare une distorsion plus volumineuse

📖 4. Cassures, mésappariements et tolérance

★ À maîtriser

• Lors d’une cassure double brin, la cellule détecte la lésion, arrête le cycle cellulaire et stabilise la zone grâce à ATM et ATR avant d’engager une recombinaison homologue ou un recollage des extrémités.

📌 La recombinaison homologue utilise une copie intacte de l’ADN après réplication et constitue une réparation fidèle, tandis que le recollage des extrémités peut entraîner une perte ou un gain de nucléotides.

• La réparation des mésappariements reconnaît les erreurs de réplication grâce à hMSH2 et hMLH1, identifie le brin altéré puis élimine et remplace la base incorrecte.

• La synthèse trans-lésionnelle permet à la réplication de franchir une lésion grâce à des polymérases fautives, au prix d’une forte probabilité d’introduire une séquence de bases incorrecte.

Compléments

• Les protéines BRCA1 et BRCA2 participent à la stabilisation des cassures double brin.

• Les cancers associés au syndrome de Lynch comprennent notamment:

  • les cancers du côlon
  • les cancers de l’ovaire
  • les cancers de l’utérus
  • les cancers des voies utérines

💡 Astuce mémo

HR est fidèle ; EJ peut perdre ou gagner des nucléotides

📖 5. De la lésion à la mutation

🔑 Notions clés & Définitions

• Mutation : Modification stable et irréversible du code génétique, transmissible aux cellules filles et susceptible de modifier le phénotype selon sa localisation.

📝 Points essentiels

📌 Les mutations géniques altèrent quelques bases, tandis que les mutations chromosomiques modifient la structure ou le nombre des chromosomes.

• Les substitutions de base comprennent les transitions entre deux purines ou deux pyrimidines et les transversions entre une purine et une pyrimidine.

• Les principales mutations géniques sont:

  • les substitutions
  • les délétions
  • les additions

💡 Astuce mémo

Lésion → franchissement → mutation → cellule initiée

📖 6. Types et conséquences des mutations

🔑 Notions clés & Définitions

• Mutation chromosomique : Changement de la structure d’un chromosome ou du nombre de chromosomes, appelé aneuploïdie lorsqu’il s’agit du nombre.
• Cellule initiée : Une cellule qui porte une mutation issue d’un mécanisme de franchissement des lésions est appelée cellule initiée.

📝 Points essentiels

📌 Une mutation silencieuse ou synonyme ne modifie pas la synthèse protéique, une mutation neutre modifie l’acide aminé sans modifier la fonction protéique, une mutation faux sens modifie l’acide aminé et diminue ou abolit la fonction, tandis qu’une mutation non-sens introduit un codon stop et produit une protéine tronquée.

• À court terme, les lésions de l’ADN peuvent provoquer un arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose ; à long terme, elles peuvent conduire au cancer, au vieillissement prématuré ou à des pathologies infantiles.

💡 Astuce mémo

Silencieuse : protéine inchangée ; non-sens : protéine tronquée

📊 Tableaux de synthèse

Principaux systèmes de réparation