Fiche de révision : Pharmacocinétique et devenir des médicaments

📋 Plan du Cours

1. Fondements et enjeux de la pharmacocinétique
2. Distribution tissulaire des médicaments
3. Barrières et transport membranaire
4. Fixation aux protéines plasmatiques
5. Élimination hépatique et métabolisme
6. Élimination rénale
7. Absorption et biodisponibilité
8. Élimination biliaire et cycle entéro-hépatique

📖 1. Fondements et enjeux de la pharmacocinétique

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacocinétique : Domaine de la pharmacologie qui étudie le devenir du médicament dans l’organisme.

★ À maîtriser

• Le devenir d’un médicament suit les étapes suivantes:

  • Absorption
  • Distribution
  • Métabolisme
  • Excrétion

• Les paramètres pharmacocinétiques servent à décider de poursuivre le développement d’une molécule, à fixer son schéma d’administration et à identifier après l’AMM les patients exposés au surdosage ou nécessitant une adaptation de dose.

Compléments

📌 La variabilité pharmacocinétique peut être interindividuelle, entre volontaires sains et patients présentant notamment une insuffisance rénale ou hépatique, ou liée à l’âge.

💡 Astuce mémo

ADME : absorption, distribution, métabolisme, excrétion

📖 2. Distribution tissulaire des médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Distribution : Étape de la pharmacocinétique correspondant au passage réversible du médicament du plasma vers les tissus puis des tissus vers le plasma.
• Biophase : Tissu ou tissus dans lesquels se trouvent les cibles du médicament.

★ À maîtriser

• La distribution est généralement plus rapide et plus intense dans les organes les plus vascularisés.

Compléments

• Le passage du plasma vers le compartiment extracellulaire s’effectue généralement par les espaces intercellulaires de l’endothélium capillaire, mais les anticorps monoclonaux et les héparines font exception.

💡 Astuce mémo

Débit sanguin élevé → distribution plus rapide et plus intense

📖 3. Barrières et transport membranaire

★ À maîtriser

📌 La diffusion passive ne consomme pas d’énergie, suit le gradient de concentration, n’est pas saturable et ne permet pas de compétition entre médicaments.

• Le transport actif met en jeu une protéine membranaire, consomme de l’énergie, est saturable et permet une compétition entre substrats d’un même transporteur.

• La barrière hémato-encéphalique limite l’accès des médicaments au système nerveux central grâce aux jonctions serrées endothéliales et à l’expression de protéines d’efflux, notamment la P-glycoprotéine codée par ABCB1.

Compléments

• La barrière placentaire sépare les circulations maternelle et fœtale et est franchie par la plupart des médicaments, notamment les antivitamines K, tandis que les héparines constituent un contre-exemple.

💡 Astuce mémo

Diffusion passive : gradient et non saturable ; transport actif : énergie et saturation

📖 4. Fixation aux protéines plasmatiques

★ À maîtriser

📐 Formule — La fraction libre plasmatique vérifie $f_u=\frac{C_u}{C}=1-f_b=1-\frac{C_b}{C}$, avec $C=C_u+C_b$.

• Les médicaments acides faibles se lient préférentiellement à l’albumine, tandis que les bases faibles se lient à l’alpha-1 glycoprotéine acide.

• La fraction libre est proche de 100 % pour les aminosides et proche de 1 % pour les antivitamines K.

📌 Seul le médicament libre peut diffuser à travers les espaces intercellulaires capillaires, tandis que la forme liée aux protéines plasmatiques constitue une forme de stockage.

Compléments

• La fraction libre des acides faibles augmente en cas d’hypoalbuminémie, tandis que celle des bases faibles diminue en cas de syndrome inflammatoire.

💡 Astuce mémo

Fraction libre diffuse ; fraction liée stocke

📖 5. Élimination hépatique et métabolisme

🔑 Notions clés & Définitions

• Métabolisme : Biotransformation biochimique catalysée par une enzyme, qui transforme la molécule mère en métabolite.

★ À maîtriser

• Les médicaments peuvent être éliminés principalement par voie rénale avec une fraction excrétée inchangée proche de 100 %, principalement par voie hépatique avec une fraction proche de 0 %, ou par les deux voies avec une fraction proche de 50 %.

• Les métabolites sont généralement plus hydrophiles et moins actifs que la molécule mère, mais une prodrogue ne devient active qu’après transformation en métabolite actif.

• Les réactions de phase 1 sont des réactions de fonctionnalisation principalement catalysées par les cytochromes P450, tandis que les réactions de phase 2 sont des conjugaisons avec un composé endogène catalysées par des transférases.

• L’induction enzymatique augmente la synthèse des enzymes métabolisantes après activation de récepteurs nucléaires, tandis que l’inhibition enzymatique peut être compétitive ou non compétitive.

Compléments

• Les cytochromes P450 sont des hémoprotéines du réticulum endoplasmique particulièrement exprimées dans les hépatocytes, et la superfamille comprend notamment CYP1, CYP2, CYP3, CYP2D et CYP3A4.

• Les UDP-glucuronosyl-transférases, notamment UGT1A1, forment des métabolites glucuronoconjugués, dont l’un des deux métabolites glucuronoconjugués de la morphine est actif.

• Le débit sanguin hépatique physiologique chez l’adulte est d’environ 1,5 L/min et conditionne la quantité de médicament arrivant au foie.

💡 Astuce mémo

Phase 1 : fonctionnalisation → phase 2 : conjugaison

📖 6. Élimination rénale

★ À maîtriser

• Le débit sanguin rénal est proche de 1,2 L/min et le débit de filtration glomérulaire est proche de 120 mL/min chez l’adulte.

• 🔄 L’élimination rénale comprend successivement:

  1. La filtration glomérulaire
  2. La sécrétion tubulaire
  3. La réabsorption tubulaire

📐 Formule — La quantité de médicament filtrée au glomérule dépend du produit $f_u\times DFG$.

• La réabsorption tubulaire distale est passive et dépend de la lipophilie, du pH de la pré-urine pour les médicaments ionisables et de la diurèse.

Compléments

• La sécrétion tubulaire est un transport actif assuré notamment par les OAT pour les acides faibles, les OCT pour les bases faibles et ABCB1 pour d’autres médicaments.

💡 Astuce mémo

Filtration → sécrétion → réabsorption

📖 7. Absorption et biodisponibilité

🔑 Notions clés & Définitions

• Absorption : Ensemble des événements entre la présence dissoute du médicament au site d’administration extravasculaire et son arrivée dans la circulation sanguine générale.

★ À maîtriser

• Après administration orale, l’intestin grêle est le principal site de résorption, avec une surface d’échange de 200 à 300 m² contre 0,15 m² pour l’estomac.

📐 Formule — La vitesse de diffusion membranaire suit la loi de Fick : $\frac{dQ}{dt}=\frac{D\times S\times K_p\times(C_1-C_2)}{E}$.

• La fraction résorbée rejoint le foie par le système porte et peut subir un effet de premier passage hépatique, particulièrement important pour la morphine.

• Le coefficient d’extraction hépatique EH est la fraction du médicament arrivant au foie qui y est éliminée et sa valeur est comprise entre 0 et 1.

📐 Formule — La biodisponibilité F est la fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale et, par voie orale, elle vérifie $F\leq 1-E_H$.

Compléments

• Les voies pouvant éviter le premier passage hépatique sont:

  • Les voies parentérales
  • La voie transdermique
  • La voie perlinguale

• La biodisponibilité orale peut être réduite par:

  • La dégradation dans la lumière digestive
  • Le premier passage entérique
  • Les protéines d’efflux ABC
  • Les interactions médicamenteuses

💡 Astuce mémo

Premier passage hépatique élevé → biodisponibilité orale diminuée

📖 8. Élimination biliaire et cycle entéro-hépatique

📝 Points essentiels

• L’élimination biliaire consiste à sécréter des médicaments ou des métabolites, notamment glucuronoconjugués, des hépatocytes vers la bile grâce à des transporteurs ABC, puis vers la lumière intestinale.

• Un cycle entéro-hépatique peut réabsorber dans l’intestin un médicament ou son métabolite excrété dans la bile et provoquer un rebond des concentrations plasmatiques.

📌 Un médicament principalement éliminé par métabolisme hépatique peut avoir un coefficient d’extraction hépatique faible, comme les antivitamines K, tandis qu’un coefficient d’extraction élevé, supérieur ou égal à 70 %, implique une élimination hépatique très majoritaire, comme pour la morphine.

💡 Astuce mémo

Foie → bile → intestin → réabsorption éventuelle

📊 Tableaux de synthèse

Diffusion passive et transport actif

Voies d’élimination