Fiche de révision : Pharmacocinétique et pharmacodynamie

📋 Plan du Cours

1. Voies accessoires d’élimination
2. Demi-vie et élimination
3. Cibles et réponse pharmacologique
4. Médiateurs et récepteurs membranaires
5. Agonistes et antagonistes
6. Familles et structure des RCPG
7. Signalisation des protéines G
8. Ligands thérapeutiques des RCPG
9. Exemples thérapeutiques des RCPG
10. Récepteurs nucléaires et androgènes
11. Enzymes comme cibles pharmacologiques
12. Aspirine et inhibition des cyclooxygénases
13. Canaux calciques de type L
14. Limites des cibles macromoléculaires

📖 1. Voies accessoires d’élimination

★ À maîtriser

• L’élimination pulmonaire concerne peu de médicaments, mais constitue la voie principale pour certains anesthésiques généraux fluorés, l’eucalyptol, l’alcool et des solvants volatils comme l’éther, l’hexane et le trichloréthylène.

• L’excrétion dans le lait est une voie accessoire d’élimination chez la femme, mais peut exposer le nouveau-né à un danger.

Compléments

• L’élimination sudorale est généralement négligeable et concerne surtout les composés volatils.

• L’amiodarone excrétée dans le lait peut entraîner une toxicité thyroïdienne chez le nouveau-né.

• Les anticancéreux excrétés dans le lait présentent un risque cytotoxique et d’immunosuppression pour le nouveau-né.

📖 2. Demi-vie et élimination

🔑 Notions clés & Définitions

• Demi-vie d’élimination : Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de moitié après l’administration d’un médicament ; elle dépend de la distribution et de l’élimination, mais pas de la dose administrée.

★ À maîtriser

📐 Formule - La demi-vie vérifie $T_{1/2}=0{,}693\times\frac{V_d}{Cl_{totale}}$.

• Une demi-vie longue de 5 à 6 jours peut nécessiter une dose de charge au début du traitement et augmente le risque d’accumulation.

Compléments

• Une demi-vie courte, comme celle du paracétamol de 2 à 3 h, implique des administrations répétées plusieurs fois par jour.

• Une demi-vie de 12 h correspond à une administration journalière.

📖 3. Cibles et réponse pharmacologique

★ À maîtriser

• Le plateau d’équilibre est atteint après 4 à 5 demi-vies, lorsque la quantité apportée par chaque nouvelle prise compense la quantité éliminée entre deux prises.

• Après une prise unique, 1, 2, 3, 4 et 5 demi-vies correspondent respectivement à l’élimination de 50 %, 75 %, 87,5 %, 93,75 % et 96,875 % du médicament.

Compléments

• Après 7 demi-vies, environ 99 % du médicament est éliminé de l’organisme après une prise unique.

📌 Lors de prises orales espacées jusqu’à l’élimination totale de la dose précédente, une dose est éliminée avant la suivante, tandis que des prises rapprochées entraînent la prise de doses avant l’élimination complète des précédentes.

💡 Astuce mémo

La liaison à une cible déclenche une transduction, puis une réponse biologique.

📖 4. Médiateurs et récepteurs membranaires

★ À maîtriser

• L’effet d’un médicament est initié par sa liaison à une macromolécule de l’organisme appelée cible moléculaire.

• La liaison du médicament à sa cible déclenche une voie de transduction du signal, qui produit une réponse cellulaire ou tissulaire et peut modifier le fonctionnement d’un organe ou de l’organisme.

• Une même cible peut être atteinte par plusieurs médicaments ayant des effets identiques ou opposés, comme un agoniste et un antagoniste.

• Les quatre grandes catégories de cibles moléculaires sont :

  • les récepteurs membranaires de médiateurs
  • les récepteurs nucléaires
  • les enzymes
  • les canaux, pompes et transporteurs ioniques

Compléments

• Les études pharmacodynamiques visent à comprendre l’effet thérapeutique en : identifiant la cible pharmacologique, analysant son fonctionnement, déterminant les mécanismes biochimiques qui produisent la réponse cellulaire

• Environ 1 670 molécules actives sont recensées, dont 1 420 petites molécules et 250 molécules biologiques.

• Plus de 890 cibles actuelles humaines et pathogènes sont connues, ce qui ne représente qu’un faible pourcentage des cibles potentielles.

• Les cibles des médicaments peuvent se trouver :
  • dans le milieu extracellulaire
  • à la surface membranaire
  • dans le cytoplasme
  • dans des compartiments intracellulaires

📖 5. Agonistes et antagonistes

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur membranaire : Glycoprotéine transmembranaire de la membrane plasmique qui lie le médiateur ou le médicament sur sa face extracellulaire, sans que le ligand hydrophile pénètre dans la cellule.
• Neuromédiateur : Médiateur d’origine neuronale, sécrété par des neurones centraux ou périphériques et agissant à proximité immédiate de son lieu de sécrétion, comme l’acétylcholine, la noradrénaline, le GABA, la dopamine, la sérotonine ou la substance P.
• Hormone : Médiateur transporté par le sang qui agit à distance de son lieu de sécrétion, par exemple une hormone peptidique comme l’insuline ou l’angiotensine II, ou l’adrénaline sécrétée par les glandes surrénales.
• Hormone locale : Médiateur de régulation autocrine ou paracrine sécrété par des cellules non neuronales et agissant à proximité, comme le VEGF, les interleukines, les prostaglandines, le thromboxane et les leucotriènes.
• Ligand : Substance capable de se lier à un récepteur ou à une autre cible moléculaire.

💡 Astuce mémo

L’agoniste stimule le récepteur ; l’antagoniste s’y lie sans le stimuler.

📖 6. Familles et structure des RCPG

🔑 Notions clés & Définitions

• Agoniste : Médicament qui produit, en se liant au récepteur, un effet semblable à celui du médiateur et qui peut être utilisé pour pallier un déficit de ce médiateur.
• Antagoniste : Médicament qui se lie au récepteur sans le stimuler et empêche le médiateur d’agir, par compétition ou modification conformationnelle ; il peut s’opposer à un excès de médiateur.

★ À maîtriser

• Les trois grandes familles de récepteurs membranaires sont :
  • les récepteurs couplés aux protéines G
  • les récepteurs à activité enzymatique
  • les récepteurs-canaux

Compléments

• Le carbachol est un agoniste de l’acétylcholine utilisé en collyre Miostat® lors de la chirurgie oculaire.

• Les médicaments agonistes sont souvent des analogues structuraux du médiateur et se lient au même site de liaison sur le récepteur.

• Un antagoniste n’entraîne pas de réponse cellulaire et est dénué d’activité intrinsèque.

📖 7. Signalisation des protéines G

★ À maîtriser

• Les RCPG comportent sept hélices α transmembranaires reliées par des boucles intracellulaires et extracellulaires.

• Le salbutamol (Ventoline®) est un agoniste des récepteurs β2 utilisé comme bronchodilatateur, et sa sélectivité limite la stimulation des récepteurs β1 cardiaques pour éviter des effets indésirables cardiaques.

Compléments

• Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont la cible d’environ 33 % des médicaments.

• Environ 900 gènes de RCPG ont été identifiés, dont 500 pour des récepteurs olfactifs et gustatifs et 400 pour des récepteurs capables de lier des ligands endogènes.

• Les sous-types de RCPG diffèrent par :

  • leur affinité pour les ligands
  • leur couplage aux protéines G
  • leur localisation tissulaire

• Les récepteurs adrénergiques comprennent les sous-types :

  • α1
  • α2
  • β1
  • β2
  • β3

📖 8. Ligands thérapeutiques des RCPG

🔑 Notions clés & Définitions

• Protéine G : Complexe trimérique constitué des sous-unités α, β et γ, qui assure la transduction du signal et fixe puis hydrolyse le GTP en GDP.

★ À maîtriser

• Après échange du GDP contre du GTP sur la sous-unité α de la protéine G, les sous-unités se dissocient et activent des effecteurs.

• Les protéines Gs stimulent l’adénylate cyclase, tandis que les protéines Gi l’inhibent.

• Les exemples de ligands thérapeutiques de RCPG comprennent la desloratadine, antagoniste des récepteurs H1 périphériques de l’histamine pour diminuer les symptômes allergiques, et le valsartan, antagoniste des récepteurs AT1 de l’angiotensine II pour dilater les vaisseaux en cas d’hypertension.

Compléments

• Les quatre familles de protéines G trimériques sont :
  • Gs
  • Gi
  • Gq
  • G12/13

• La signalisation des protéines G peut être assurée par les sous-unités α-GTP et par le complexe βγ.

• Dans la voie Gq présentée, la phospholipase C intervient dans une amplification du signal biologique et met en jeu le PIP2, le DAG, l’IP3 et la calmoduline.

• Le salbutamol est un agoniste du récepteur β2 adrénergique utilisé dans l’asthme pour dilater les bronches.

📖 9. Exemples thérapeutiques des RCPG

★ À maîtriser

• Le salbutamol est un agoniste des récepteurs β2-adrénergiques utilisé dans l’asthme pour dilater les bronches.

• L’ipratropium est un antagoniste des récepteurs muscariniques M3 utilisé dans l’asthme pour dilater les bronches.

• L’acétylcholine induit physiologiquement une réponse cellulaire conduisant à la bronchoconstriction, que l’ipratropium bloque pour produire une bronchodilatation.

Compléments

• La desloratadine est un antagoniste des récepteurs H1 périphériques de l’histamine utilisé contre les symptômes de l’allergie.

• Le valsartan est un antagoniste du récepteur AT1 de l’angiotensine II utilisé contre l’hypertension artérielle pour dilater les vaisseaux.

• Le salbutamol induit une réponse cellulaire conduisant à la bronchodilatation.

📖 10. Récepteurs nucléaires et androgènes

★ À maîtriser

• Les médiateurs ou médicaments liposolubles franchissent les bicouches phospholipidiques par diffusion passive, puis les récepteurs nucléaires modulent la transcription des gènes comme facteurs de transcription.

• Chez les sujets hypogonadiques, la testostérone développe les organes génitaux et la pilosité, entraîne la mue de la voix et fait apparaître la libido.

• La testostérone exerce un effet anabolisant par l’anabolisme protidique et le développement de la musculature squelettique.

Compléments

• Environ 50 types de récepteurs nucléaires sont décrits.

📌 Les récepteurs nucléaires sont intracellulaires et lient environ 16 % des médicaments, tandis que les récepteurs membranaires sont situés dans la membrane plasmique.

• Les récepteurs nucléaires comprennent : les récepteurs des minéralocorticoïdes, médiés par l’aldostérone et antagonisés par la spironolactone à effet diurétique, les récepteurs des glucocorticoïdes, liés au cortisol ou à l’hydrocortisone, anti-inflammatoires stéroïdiens, les récepteurs des androgènes, médiés par la testostérone, le récepteur de la progestérone, antagonisé par la mifépristone ou RU 486, les récepteurs des estrogènes, les récepteurs des hormones thyroïdiennes, le récepteur de la vitamine D, les récepteurs de la vitamine A et des rétinoïdes, les récepteurs PPAR, activés par les proliférateurs de peroxisomes

• Chez les sujets hypogonadiques, la testostérone énanthate (ANDROTARDYL 250 mg/ml) est administrée par injection intramusculaire à raison de 250 mg toutes les 2 ou 4 semaines.

• Chez les sujets hypogonadiques, la testostérone provoque une poussée de croissance osseuse suivie de l’arrêt de la croissance par soudure des cartilages de conjugaison.

• La testostérone réduit l’élimination urinaire d’azote, de sodium, de potassium, de chlore, de phosphore et d’eau.

• Les effets indésirables des androgènes comprennent : des réactions au site d’injection, une hypertension et des troubles cardiovasculaires, des troubles psychiques et de l’agressivité, des troubles des fonctions hépatiques et rénales, des problèmes cutanés, une augmentation du risque de cancer de la prostate et du sein

📌 En France, les stéroïdes anabolisants font l’objet d’une réglementation stricte en raison de leur détournement à doses excessives dans le culturisme et la compétition sportive.

📖 11. Enzymes comme cibles pharmacologiques

★ À maîtriser

• Environ 25 % des molécules actives visent des enzymes, et les médicaments ciblent environ 60 enzymes humaines et 30 enzymes d’organismes pathogènes.

• Les médicaments ciblant les enzymes sont essentiellement des inhibiteurs qui freinent les voies métaboliques correspondantes.

📌 Les inhibiteurs enzymatiques réversibles sont compétitifs, souvent analogues du substrat, ou non compétitifs, correspondant à des inhibiteurs allostériques.

Compléments

• Parmi les enzymes humaines ciblées figurent : la dihydrofolate-réductase, ciblée par des anticancéreux, l’HMG-CoA réductase, ciblée par les statines, la xanthine oxydase, ciblée par l’allopurinol contre l’accumulation d’acide urique dans la crise de goutte, l’acétylcholinestérase, ciblée par le donépézil, les monoamines oxydases A et B, avec la sélégiline ciblant MAO-B dans la maladie de Parkinson, COX1 et COX2, ciblées par les AINS, les phosphodiestérases des nucléotides cycliques, ciblées par la théophylline, les tyrosine kinases

• Les enzymes pathogènes ciblées comprennent : les neuraminidases virales, la transcriptase inverse du VIH, la protéase du VIH, les ADN gyrases bactériennes, les protéines contrôlant la synthèse des constituants de la paroi bactérienne, ciblées par les pénicillines, les bêta-lactamases, la dihydrofolate-réductase des protozoaires, la squalène oxydase fongique ou parasitaire

📌 Les inhibiteurs enzymatiques irréversibles forment une liaison covalente avec un groupement fonctionnel de l’enzyme et présentent un risque de toxicité.

📖 12. Aspirine et inhibition des cyclooxygénases

★ À maîtriser

• L’aspirine exerce des effets anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique et antiagrégant plaquettaire, ce dernier effet étant décrit en 1967.

• Le mécanisme d’action de l’aspirine repose sur l’inhibition des cyclooxygénases (COX), mécanisme découvert par John Vane en 1971, qui reçut le prix Nobel en 1982.

• Les cyclooxygénases COX1 et COX2 catalysent la formation de PGG2 puis de PGH2 à partir de l’acide arachidonique, et PGH2 est le précurseur des prostaglandines et du thromboxane A2.

📌 COX-1 est constitutive et présente dans tous les tissus, tandis que COX-2 est inductible par les médiateurs de l’inflammation et contribue à la formation de prostaglandines favorisant l’inflammation et la douleur.

• À faible dose, l’aspirine inhibe la COX-1 des plaquettes, empêche la production de TXA2 et inhibe ainsi l’agrégation plaquettaire.

• L’inhibition de COX-1 par les AINS peut provoquer une hyperacidité gastrique, des ulcères, des douleurs et des saignements en réduisant la formation de PGE2.

• Les coxibs augmentent le risque cardiovasculaire, notamment de thrombose et d’AVC, et le rofécoxib (Vioxx®) a été retiré du marché en 2004.

Compléments

• L’acide acétylsalicylique (ASPIRINE®), chef de file historique des AINS, est commercialisé par les laboratoires Bayer depuis 1899.

• Les prostaglandines et le thromboxane A2 ont notamment les rôles suivants : PGE2 protège la muqueuse gastrique, PGI2 dilate les vaisseaux sanguins et inhibe l’agrégation plaquettaire, TXA2 provoque une vasoconstriction et l’agrégation plaquettaire, les prostaglandines régulent la température corporelle

• Les plaquettes étant dépourvues de noyau, elles ne réexpriment pas COX-1 après son inhibition, ce qui rend l’effet de l’aspirine durable pendant la durée de vie plaquettaire de 7 à 10 jours.

• Le Kardégic®, à base d’acide acétylsalicylique, est indiqué en prévention des thromboses à la dose faible de 75 mg/j.

• L’ibuprofène, l’acide niflumique, le kétoprofène et le diclofénac inhibent réversiblement et de façon compétitive les COX par gêne stérique et sont indiqués comme antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires.

• Les inhibiteurs sélectifs de COX-2, ou coxibs, ont été développés pour éviter les ulcères et douleurs liés aux AINS non sélectifs qui inhibent COX-1 et COX-2.

📌 La prescription des coxibs doit tenir compte des facteurs de risque cardiovasculaire, notamment le tabagisme, l’obésité et l’hypercholestérolémie, et les molécules restantes sont indiquées pour l’arthrose et la polyarthrite.

• L’effet antinociceptif du paracétamol passe par la voie sérotoninergique descendante du bulbe rachidien.

💡 Astuce mémo

Inhibition de COX-1 plaquettaire → baisse de TXA₂ → agrégation plaquettaire réduite

📖 13. Canaux calciques de type L

🔑 Notions clés & Définitions

• Homéostasie : État d’équilibre cellulaire maintenu par des mécanismes régulateurs du passage membranaire des ions.

★ À maîtriser

• Les canaux ioniques, pompes et transporteurs ioniques constituent les cibles d’environ 18 % des médicaments.

• Les canaux calciques de type L (CaV) sont sensibles au potentiel de membrane.

• Les inhibiteurs calciques tels que les dihydropyridines (dont la nifédipine), le diltiazem et le vérapamil bloquent sélectivement les canaux calciques de type L et produisent un effet vasodilatateur.

Compléments

• Les canaux calciques de type L sont présents dans les membranes des cellules musculaires lisses vasculaires, du muscle cardiaque et du muscle squelettique.

• Les inhibiteurs calciques sont indiqués dans l’hypertension artérielle et dans la prévention des crises d’angor.

📖 14. Limites des cibles macromoléculaires

📝 Points essentiels

• Certains médicaments n’interagissent pas strictement avec les macromolécules cellulaires, comme le bicarbonate de sodium qui modifie le pH de l’estomac.

• Les laxatifs osmotiques comme le lactulose (Duphalac) et le polyéthylène glycol 4000 (Forlax) hydratent le bol fécal, stimulent le péristaltisme intestinal et facilitent son élimination.