Fiche de révision : Pharmacocinétique générale

📋 Plan du Cours

1. Étapes et principes de la pharmacocinétique
2. Absorption et biodisponibilité
3. Distribution et fixation protéique
4. Métabolisme et métabolites
5. Enzymes et interactions métaboliques
6. Élimination rénale et demi-vie
7. Élimination hépatobiliaire et voies secondaires

📖 1. Étapes et principes de la pharmacocinétique

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacocinétique : Étude du devenir du médicament dans l’organisme.

📝 Points essentiels

• Les étapes ADME sont :
  • l’absorption
  • la distribution
  • le métabolisme
  • l’élimination

💡 Astuce mémo

ADME : absorption, distribution, métabolisme, élimination

📖 2. Absorption et biodisponibilité

🔑 Notions clés & Définitions

• Absorption : Passage d’un principe actif de son site d’administration vers la circulation sanguine ou lymphatique.

• Premier passage hépatique : Le premier passage hépatique est la transformation d’une partie du principe actif lors de son premier passage par le foie, avant son arrivée dans la circulation systémique.

• Biodisponibilité : La biodisponibilité correspond à la fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale sous forme inchangée et à la vitesse à laquelle elle l’atteint.

★ À maîtriser

📌 La voie intraveineuse est l’exception parmi les voies d’administration, car le principe actif est directement administré dans le sang et ne subit donc pas d’étape d’absorption.

📌 Le transport passif ne nécessite pas d’énergie, suit le gradient de concentration et est favorisé pour les molécules liposolubles et non ionisées, tandis que le transport actif nécessite de l’énergie et une protéine transmembranaire et peut aller contre le gradient.

Compléments

• L’intestin grêle est un site majeur d’absorption grâce à sa grande surface d’échange et à sa forte vascularisation.

• Par voie orale, la biodisponibilité de la trinitrine est très faible, de 10 à 20 %, en raison d’un premier passage hépatique important.

📌 La voie sublinguale permet à la trinitrine de rejoindre la circulation sanguine par la muqueuse sublinguale, évitant le premier passage hépatique et permettant une biodisponibilité importante et une action rapide.

• Les facteurs qui influencent l’absorption comprennent : les propriétés physico-chimiques et la forme galénique du médicament, le pH gastrique, l’âge et les maladies intestinales, le transit, la vidange gastrique et le débit sanguin intestinal, l’alimentation, les médicaments associés et leurs interactions

💡 Astuce mémo

IV : directement dans le sang ; voie orale : passage intestinal puis hépatique

📖 3. Distribution et fixation protéique

🔑 Notions clés & Définitions

• Distribution : Diffusion du médicament dans l’organisme, d’abord dans le plasma puis dans les tissus.

★ À maîtriser

📌 La fraction libre peut quitter le compartiment sanguin, atteindre les tissus, exercer un effet pharmacologique, être métabolisée et être éliminée, tandis que la fraction liée aux protéines plasmatiques, notamment à l’albumine, n’est pas immédiatement disponible pour diffuser et constitue une réserve temporaire.

• Une diminution de l’albumine peut augmenter la fraction libre potentielle d’un médicament ayant une affinité pour cette protéine.

Compléments

• Le trajet de distribution du médicament est le sang, puis la paroi des capillaires, les tissus et enfin le site d’action.

• La fixation protéique dépend : de l’affinité du principe actif pour les protéines plasmatiques, de la compétition entre molécules pour les mêmes sites de fixation, de la quantité d’albumine

• La diffusion vers les tissus dépend : des caractéristiques physico-chimiques du principe actif, des barrières, de l’irrigation des organes, de l’affinité pour certains tissus

💡 Astuce mémo

Libre : diffuse et agit ; liée : réserve temporaire

📖 4. Métabolisme et métabolites

🔑 Notions clés & Définitions

• Métabolisme : Le métabolisme est la biotransformation enzymatique du médicament, qui concerne surtout les molécules lipophiles et facilite souvent leur élimination en les rendant plus hydrosolubles.
• Métabolite : Produit issu de la biotransformation d’un médicament.
• Prodrogue : Médicament non ou peu actif qui est biotransformé dans l’organisme en composé actif.

★ À maîtriser

• Le foie est le principal lieu de métabolisme, mais des enzymes métaboliques sont également présentes dans la muqueuse intestinale et d’autres tissus.

📌 Un métabolite peut être inactif, actif ou toxique : un métabolite inactif conduit à une perte d’activité et à l’élimination, un métabolite actif conserve ou produit une activité pharmacologique, et un métabolite toxique peut entraîner un risque toxique.

• 🔄 Le surdosage en paracétamol entraîne :
  1. la saturation des voies habituelles
  2. l’augmentation du NAPQI toxique
  3. l’épuisement du glutathion
  4. une toxicité hépatique

Compléments

• Les exemples de prodrogues cités dans le cours sont la codéine, transformée en morphine, et la L-Dopa, transformée en dopamine au niveau cérébral.

📌 La phase 1 du métabolisme comprend surtout l’oxydation, ainsi que la réduction et l’hydrolyse, et modifie la molécule, souvent avec l’intervention des CYP450; la phase 2 ajoute un groupement hydrophile, notamment par glucuronidation, sulfatation ou acétylation, et facilite généralement l’élimination.

• Un médicament ne passe pas obligatoirement successivement par les phases 1 et 2 du métabolisme.

💡 Astuce mémo

Biotransformation → métabolites, parfois actifs ou toxiques

📖 5. Enzymes et interactions métaboliques

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacogénétique : Étude de l’influence des variations génétiques sur la réponse aux médicaments.

★ À maîtriser

• Les cytochromes P450 sont des enzymes majeures du métabolisme des médicaments, présentes surtout dans le foie ainsi que dans d’autres tissus.

📌 Un inducteur enzymatique augmente la synthèse ou l’activité enzymatique, accélère le métabolisme de certains médicaments et diminue souvent leur concentration; un inhibiteur ralentit ou bloque l’activité enzymatique, ralentit le métabolisme de certains médicaments et augmente généralement leur concentration.

Compléments

• Le cours cite les cytochromes :

  • CYP3A4
  • CYP2D6
  • CYP2C9

• L’activité des CYP450 varie selon :

  • la génétique
  • certains médicaments
  • certains aliments
  • le tabac

• Les exemples d’inducteurs cités sont :

  • la rifampicine
  • certains antiépileptiques
  • le millepertuis
  • le tabac
  • l’alcool chronique

• Les exemples d’inhibiteurs cités sont :

  • les antifongiques azolés
  • certains macrolides
  • le diltiazem
  • le vérapamil
  • l’amiodarone
  • le jus de pamplemousse

• Les variations génétiques peuvent modifier l’activité d’enzymes comme CYP2D6 et donc la quantité de métabolite actif formé.

💡 Astuce mémo

Inducteur : métabolisme accéléré ; inhibiteur : métabolisme ralenti

📖 6. Élimination rénale et demi-vie

🔑 Notions clés & Définitions

• Élimination : Sortie du principe actif et/ou de ses métabolites hors de l’organisme.
• Demi-vie : Durée nécessaire pour que la concentration plasmatique du médicament diminue de moitié.

★ À maîtriser

• Le rein est la voie principale d’élimination pour de nombreux médicaments, qui sont excrétés dans les urines.

• 🔄 Les mécanismes de l’élimination rénale sont : la filtration glomérulaire, du sang vers l’urine, la réabsorption tubulaire, de l’urine vers le sang, la sécrétion tubulaire, du sang vers l’urine

• L’élimination rénale correspond à la filtration moins la réabsorption plus la sécrétion.

📌 Une diminution de la fonction rénale peut diminuer l’élimination, favoriser l’accumulation du médicament et augmenter le risque de toxicité; une adaptation posologique par diminution de la dose et/ou espacement des prises peut être nécessaire.

Compléments

• Les voies d’élimination citées comprennent :

  • le rein par les urines
  • le foie par la bile, l’intestin et les fèces
  • les poumons par l’air expiré
  • la sueur
  • la salive
  • le lait maternel
  • la peau, les cheveux et les larmes

• Le principe actif lié à l’albumine n’est pas filtré par le rein, tandis que la fraction libre peut l’être.

• Les facteurs qui influencent l’élimination rénale sont : le pH urinaire, la compétition au niveau des transporteurs, l’insuffisance rénale et les situations modifiant le débit sanguin rénal, l’âge, la grossesse

• À chaque demi-vie, il reste la moitié de la quantité précédente et, après 5 demi-vies, environ 97 % du médicament a disparu du plasma.

• La demi-vie contribue à déterminer la durée de présence du médicament dans l’organisme et le rythme d’administration; le cours cite l’alprazolam à plus de 10 h, l’azithromycine à plus de 2 jours et l’amiodarone à plus de 20 jours.

💡 Astuce mémo

Filtration et sécrétion vers l’urine, réabsorption vers le sang

📖 7. Élimination hépatobiliaire et voies secondaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Cycle entéro-hépatique : Le cycle entéro-hépatique est la réabsorption intestinale d’une substance excrétée dans la bile, avec retour vers le foie, ce qui peut prolonger la présence du médicament dans l’organisme.

📝 Points essentiels

• 🔄 L’élimination hépatobiliaire suit le trajet :

  1. du foie
  2. vers la bile
  3. puis l’intestin
  4. les selles

• Les voies secondaires citées sont :

  • la voie digestive
  • la voie salivaire
  • la voie pulmonaire
  • la sueur
  • les phanères
  • le lait maternel
  • les larmes

💡 Astuce mémo

Foie → bile → intestin → selles ; la réabsorption relance le cycle