Fiche de révision : Pharmacodynamie et cibles médicamenteuses

📋 Plan du Cours

1. Fondements de la pharmacodynamie
2. Pharmacocinétique et devenir du médicament
3. Classification des cibles médicamenteuses
4. Cibles non spécifiques
5. Cibles spécifiques et dualité bénéfice-risque
6. Cibles inconnues ou incomplètement connues
7. Principes d’interaction avec les cibles
8. Caractéristiques pharmacologiques des liaisons
9. Grandes familles de cibles spécifiques

📖 1. Fondements de la pharmacodynamie

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacodynamie : Décrit les modalités du mécanisme d’action d’un principe actif par son interaction avec une cible.

📝 Points essentiels

📌 Un principe actif se fixe à une cible, comme un récepteur, une enzyme ou une structure cellulaire, afin de modifier une physiologie ou de corriger une physiopathologie.

📌 Les effets d’un médicament associent une activité thérapeutique recherchée et des effets indésirables potentiels, ce qui impose d’évaluer la balance bénéfices-risques.

💡 Astuce mémo

Pharmakon oppose remède et poison : bénéfice contre risque.

📖 2. Pharmacocinétique et devenir du médicament

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacocinétique : Décrit le devenir du médicament ou du principe actif dans l’organisme.
• Posologie : Après l’administration de doses répétées, correspond à une quantité de principe actif administrée par unité de temps.

★ À maîtriser

• 🔄 Le devenir systémique du principe actif comprend:
  1. l’absorption
  2. la distribution
  3. la métabolisation
  4. l’excrétion

Compléments

• La métabolisation du principe actif se fait principalement par le foie et produit souvent des métabolites inactifs, tandis que la voie rénale peut éliminer le médicament sous forme inchangée.

💡 Astuce mémo

Absorption → distribution → métabolisation → excrétion.

📖 3. Classification des cibles médicamenteuses

🔑 Notions clés & Définitions

• Cible médicamenteuse : Interface entre un principe actif, qui peut être une petite molécule ou un biomédicament, et un effet pharmacologique.

📝 Points essentiels

• Les trois catégories de cibles médicamenteuses sont:
  • les cibles non spécifiques
  • les cibles spécifiques
  • les cibles inconnues

💡 Astuce mémo

NSI : non spécifiques, spécifiques, inconnues.

📖 4. Cibles non spécifiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Cible non spécifique : Agit sans interaction avec une cible moléculaire cellulaire et sans réponse cellulaire directe.

★ À maîtriser

• Le bicarbonate de sodium neutralise chimiquement l’acidité gastrique selon la réaction $HCl + NaHCO_3 \rightarrow NaCl + H_2O + CO_2$, ce qui augmente le pH et soulage transitoirement les brûlures gastriques.

• Les polyéthylèneglycols, non absorbés par le tractus digestif, attirent l’eau dans la lumière intestinale, hydratent le bol fécal et favorisent l’expulsion des selles.

Compléments

• Lorsque le poids moléculaire des polyéthylèneglycols augmente, leur effet osmotique augmente également.

💡 Astuce mémo

Neutralisation ou osmose sans cible cellulaire → effet pharmacologique.

📖 5. Cibles spécifiques et dualité bénéfice-risque

★ À maîtriser

• Les cibles endogènes sont au nombre de 300 à 400, tandis que les 60 cibles exogènes sont portées par des agents infectieux absents naturellement chez l’Homme.

• Les β-lactamines ciblent le peptidoglycane bactérien pour produire un effet antibactérien, mais leurs interactions avec le système immunitaire peuvent provoquer des réactions allergiques.

• Les macrolides inhibent le cytochrome P450 3A4, responsable de la métabolisation de plus de 50 % des médicaments, ce qui peut provoquer leur accumulation et des effets indésirables graves.

Compléments

• Les récepteurs membranaires représentent 40 % des cibles spécifiques décrites dans le cours.

💡 Astuce mémo

Cible exogène : effet thérapeutique ; cible endogène : effets indésirables.

📖 6. Cibles inconnues ou incomplètement connues

★ À maîtriser

• Le paracétamol est antalgique et antipyrétique sans action anti-inflammatoire, mais le mécanisme de son effet contre la fièvre reste inconnu.

• Le paracétamol bloque l’ouverture du canal calcique TRPA1 présent sur les terminaisons nerveuses, ce qui supprime la transmission du message douloureux.

• Les principaux transporteurs de recapture sont:

  • SERT pour la sérotonine
  • NET pour la noradrénaline
  • DAT pour la dopamine

• Les effets bénéfiques d’un antidépresseur chez un patient ne deviennent visibles qu’après environ 3 semaines de traitement.

Compléments

• Le paracétamol a été identifié comme médicament contre la fièvre en 1889.

• L’autorisation américaine de mise sur le marché du paracétamol date de 1957.

💡 Astuce mémo

Recapture inhibée → neurotransmetteur augmenté → effet clinique retardé.

📖 7. Principes d’interaction avec les cibles

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacophore : Partie fonctionnelle d’une molécule responsable de ses liaisons avec la cible.

📝 Points essentiels

📌 Une cible peut adopter plusieurs conformations selon l’environnement cellulaire, de sorte qu’un même principe actif agissant sur un même récepteur peut produire des effets différents dans des tissus différents.

• La L-DOPA est reconnue par la DOPA décarboxylase et transformée en dopamine, tandis que la Dextrodopa est inactive vis-à-vis de cette enzyme et peut provoquer des effets indésirables.

📌 Les liaisons réversibles, qui représentent 99 % des liaisons médicamenteuses et reposent notamment sur les forces de Van der Waals, les liaisons hydrogène ou ioniques, se distinguent des liaisons covalentes irréversibles.

📌 La spécificité signifie qu’un médicament interagit avec une seule cible, tandis que la sélectivité signifie qu’il interagit avec un seul sous-type parmi les sous-types d’une cible.

💡 Astuce mémo

On target produit l’effet principal, off target produit les effets latéraux.

📖 8. Caractéristiques pharmacologiques des liaisons

📝 Points essentiels

📐 Formule — À l’équilibre, le complexe médicament-cible suit $M + C \rightleftharpoons MC$ et la constante de dissociation vérifie $K_d = \frac{[M][C]}{[MC]} = \frac{k_{-1}}{k_1}$.

• La constante Kd correspond à la concentration de ligand permettant d’occuper 50 % des récepteurs, et plus Kd est faible, plus l’affinité du ligand pour la cible est forte.

• Une liaison spécifique est saturable car la quantité de cibles est limitée, tandis qu’une liaison non spécifique est considérée comme non saturable car les cibles sont en quantité proche de l’infini.

• Un site orthostérique est reconnu par le ligand endogène et accueille les ligands compétitifs, tandis qu’un site allostérique est situé ailleurs et accueille des modulateurs non compétitifs.

💡 Astuce mémo

Orthostérique : même site et compétition ; allostérique : autre site et modulation.

📖 9. Grandes familles de cibles spécifiques

★ À maîtriser

• 🔄 La signalisation d’un récepteur couplé aux protéines G suit: l’activation du récepteur, l’activation de la protéine G, la modification d’un messager intracellulaire ou d’une concentration ionique

📌 Les récepteurs-canaux s’ouvrent en présence d’un ligand et laissent passer des ions, tandis que les canaux ioniques dépourvus de ligand naturel sont sensibles à la polarisation membranaire et ne consomment pas d’énergie.

• Après fixation de leur ligand endogène, les récepteurs nucléaires migrent du cytoplasme vers le noyau, se fixent sur des régions spécifiques des gènes et régulent leur transcription.

Compléments

• Les récepteurs à activité enzymatique sont le plus souvent des dimères transmembranaires qui modifient la concentration d’un messager intracellulaire.

💡 Astuce mémo

Protéine G → enzyme → canal → pompe/transporteur → noyau.

📊 Tableaux de synthèse

Types de cibles et conséquences