Fiche de révision : Pharmacodynamie et cibles médicamenteuses

📋 Plan du Cours

1. Pharmacocinétique et pharmacodynamie
2. Origine des maladies et génome
3. Cibles protéiques et réponse cellulaire
4. Stratégies thérapeutiques sur les cellules
5. Actions médicamenteuses sur l’ADN
6. Médiateurs chimiques et cibles protéiques
7. Greffes de cellules matures
8. Cellules souches et iPS
9. Cellules CAR-T anticancéreuses
10. Thérapie génique de remplacement
11. Blocage de la prolifération cellulaire
12. ARN thérapeutiques et récepteurs nucléaires

📖 1. Pharmacocinétique et pharmacodynamie

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacodynamie : Étude du mode d’action du médicament et mesure de l’intensité de ses effets, qui dépend notamment de la dose et de la cible atteinte.

★ À maîtriser

📌 La pharmacocinétique étudie le devenir du médicament dans l’organisme, notamment les concentrations sanguines et tissulaires atteintes selon la dose administrée.

• Un médicament peut avoir plusieurs cibles réparties dans différents tissus et produire, lorsqu’il atteint une cible, des effets thérapeutiques et indésirables.

Compléments

📌 La mise sur le marché d’un médicament dépend de son rapport bénéfice-risque, qui doit être favorable pour une maladie donnée.

💡 Astuce mémo

La pharmacocinétique suit le devenir du médicament ; la pharmacodynamie étudie ses effets.

📖 2. Origine des maladies et génome

★ À maîtriser

• Les maladies peuvent notamment avoir les origines suivantes : un dysfonctionnement de l’organisme d’origine génétique, une interaction entre l’environnement et la génétique de l’individu, des pathogènes exogènes : virus, bactéries, parasites et champignons

• Les médicaments visent à corriger les dysfonctionnements liés à une pathologie ou à détruire les agents pathogènes extérieurs.

Compléments

• Les maladies génétiques monogéniques sont liées à un gène particulier et peuvent être transmissibles sous certaines conditions.

• Le diabète de type II, qui touche surtout les personnes dans la deuxième partie de leur vie, est associé à une susceptibilité génétique liée au dysfonctionnement de plusieurs gènes.

• Le tabac facilite l’expression de gènes impliqués dans des cancers, notamment ceux du poumon et de la vessie.

💡 Astuce mémo

Gènes altérés ou environnement → dysfonctionnement cellulaire.

📖 3. Cibles protéiques et réponse cellulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Canaux ioniques : Portes membranaires qui permettent le passage de certains ions et modifient ainsi l’équilibre ionique.

★ À maîtriser

• Les principales structures qui reçoivent ou transmettent les stimuli sont :

  • les récepteurs membranaires
  • les récepteurs nucléaires
  • les canaux ioniques
  • les enzymes
  • les systèmes de transport spécifiques

• L’activation d’un système de réception déclenche une cascade d’événements intracellulaires qui modifie le fonctionnement de la cellule et peut produire des effets observables à l’échelle de l’organisme.

Compléments

• Les cellules reçoivent des stimuli physiques, électriques et chimiques ; parmi les stimuli chimiques cités figurent l’acidité, les métaux et les radicaux libres.

• Une modification de la fréquence cardiaque peut entraîner une perte de connaissance, voire un arrêt cardiaque, tandis qu’une modification du fonctionnement de certains neurones peut provoquer des troubles du comportement ou une crise d’épilepsie.

💡 Astuce mémo

Des capteurs membranaires déclenchent une cascade à l’intérieur de la cellule.

📖 4. Stratégies thérapeutiques sur les cellules

🔑 Notions clés & Définitions

• Thérapie cellulaire : La thérapie cellulaire consiste à remplacer des cellules défectueuses par d’autres cellules.

★ À maîtriser

• La transfusion sanguine est une forme particulière de thérapie cellulaire qui apporte des cellules matures, comme des globules rouges ou des plaquettes, prélevées chez un autre individu.

Compléments

• La thérapie cellulaire peut agir en remplaçant des cellules défectueuses pour contrecarrer un processus pathologique.

💡 Astuce mémo

Remplacer les cellules défectueuses, c’est la thérapie cellulaire.

📖 5. Actions médicamenteuses sur l’ADN

🔑 Notions clés & Définitions

• Thérapie génique : Remplacement d’un gène défectueux afin de limiter le développement d’une maladie génétique.

★ À maîtriser

📌 La transcription transforme l’ADN en ARN, tandis que la traduction permet le passage de l’ARN aux protéines.

Compléments

• Les médicaments ARN peuvent agir par des brins antisens qui bloquent la traduction d’une protéine anormale ou par des siRNA qui régulent la traduction des protéines.

• Les récepteurs nucléaires peuvent interagir avec l’ADN ou des processus de transcription afin de moduler la transcription d’un gène.

💡 Astuce mémo

Remplacer un gène corrige son défaut ; bloquer ou moduler l’ADN change son expression.

📖 6. Médiateurs chimiques et cibles protéiques

★ À maîtriser

• Les médiateurs chimiques et leurs usages cités comprennent : l’HCl pour limiter la sécrétion acide de l’estomac, les chélateurs de métaux, les facteurs trophiques pour réguler la croissance de certains types cellulaires, les précurseurs de neuromédiateurs, les anticorps monoclonaux pour bloquer différentes voies d’activation cellulaire

• Les molécules chimiques synthétisées par la chimie pharmaceutique se fixent sur des cibles protéiques pour modifier le fonctionnement des cellules, des tissus et des organes.

Compléments

• Les cibles protéiques médicamenteuses comprennent notamment les récepteurs, les canaux ioniques et les transporteurs présents à la surface des cellules.

• Des protéines recombinantes et des anticorps peuvent être utilisés lorsque des cibles protéiques sont anormalement activées.

📖 7. Greffes de cellules matures

★ À maîtriser

• Chez certains patients atteints de diabète de type 1 devenu instable malgré l’insuline, une greffe d’îlots de Langerhans prélevés sur un donneur décédé peut être envisagée.

Compléments

• 🔄 La greffe hépatique de cellules pancréatiques suit les étapes suivantes : prélever des cellules pancréatiques chez un donneur décédé, multiplier les cellules, les réadministrer dans le foie du patient, généralement par la veine porte

💡 Astuce mémo

Prélever, préparer, puis greffer les cellules pancréatiques.

📖 8. Cellules souches et iPS

★ À maîtriser

📌 Les cellules souches totipotentes peuvent donner n’importe quelle cellule de l’organisme et sont présentes au stade précoce de l’ovule fécondé, dans un embryon de moins de 3 jours.

• La moelle osseuse contient des cellules souches multipotentes capables de renouveler les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes, et pouvant contribuer à réparer certains tissus dans certaines conditions.

• Les cellules pluripotentes induites, ou iPS, sont obtenues par reprogrammation de cellules et peuvent donner différents types cellulaires, comme des cellules hépatiques, cérébrales ou cardiaques.

Compléments

• Le blastocyste, embryon de 5 à 6 jours, peut fournir des cellules pluripotentes ou multipotentes, qui conservent un grand potentiel de transformation en différents types cellulaires.

• Les iPS sont utilisées en recherche pour mettre au point des procédures de thérapie cellulaire et par l’industrie pharmaceutique pour cribler des molécules et tester des médicaments sur différents sous-types cellulaires.

💡 Astuce mémo

Les cellules embryonnaires sont limitées par des enjeux éthiques ; les iPS sont reprogrammées à partir de cellules adultes.

📖 9. Cellules CAR-T anticancéreuses

🔑 Notions clés & Définitions

• Cellules CAR-T : Lymphocytes T modifiés pour porter à leur surface des récepteurs capables de reconnaître spécifiquement des cellules cancéreuses.

★ À maîtriser

• La fabrication des cellules CAR-T consiste à prélever les globules blancs du patient, sélectionner et modifier ses lymphocytes T, multiplier ces lymphocytes, puis les réinjecter pour reconnaître et éliminer les cellules tumorales.

Compléments

• Les cellules CAR-T sont utilisées essentiellement contre des cancers du sang, comme les leucémies et les myélomes, et certaines maladies présentent des taux de guérison très élevés.

• La lyse des cellules cancéreuses par les CAR-T libère notamment des cytokines et peut entraîner des effets indésirables qui sont maîtrisés par d’autres médicaments.

• Le coût indiqué pour les cellules CAR-T est d’environ 500 000 €, et des programmes de fabrication dans des structures académiques ou publiques cherchent à les rendre plus accessibles.

💡 Astuce mémo

Prélever les lymphocytes T, les modifier, les multiplier, puis les réinjecter.

📖 10. Thérapie génique de remplacement

★ À maîtriser

📌 Une maladie autosomique dominante peut survenir avec une seule copie anormale d’un gène non sexuel, tandis qu’une maladie autosomique récessive nécessite deux copies anormales, héritées du père et de la mère.

• La thérapie génique apporte un morceau d’ADN fonctionnel dans la cellule pour permettre la production d’une protéine absente ou anormale, en remplaçant une portion non fonctionnelle ou en ajoutant un morceau d’ADN.

• Dans l’amyotrophie spinale, une mutation peut toucher le gène SMN1, qui protège les neurones moteurs périphériques, et entraîner une paralysie progressive sévère ainsi qu’un décès plus ou moins précoce.

• Le Zolgensma apporte un gène SMN1 fonctionnel le plus précocement possible, dans les 6 premiers mois de vie, et une deuxième injection peut être nécessaire avant l’âge de 1 an.

Compléments

• La vectorisation de l’ADN vise à l’amener dans la bonne cellule et au bon endroit ; un vecteur viral peut être utilisé, mais sa capacité de transport est limitée et ne permet pas d’emporter de gros gènes.

• L’injection de Zolgensma coûte 1 million d’euros, soit 2 millions d’euros lorsqu’un patient doit être traité deux fois.

💡 Astuce mémo

Un gène fonctionnel apporté aux cellules permet la production de la protéine manquante ou anormale.

📖 11. Blocage de la prolifération cellulaire

★ À maîtriser

• La vinblastine et le paclitaxel bloquent la mitose en interagissant avec les microtubules nécessaires à cette division cellulaire.

• Les agents alkylants forment des liaisons covalentes avec l’ADN, bloquant sa transcription et la prolifération cellulaire ; le cyclophosphamide, ou Endoxan, en est un exemple utilisé comme anticancéreux ou dans certaines maladies inflammatoires.

Compléments

• Le paclitaxel, également appelé Taxol, est un dérivé de l’if utilisé dans le traitement du cancer du sein.

• L’azathioprine, ou Imurel, est un faux substrat qui bloque la transcription et diminue les lymphocytes ; son principal effet indésirable est la lymphopénie, qui peut compromettre le fonctionnement normal du système immunitaire.

💡 Astuce mémo

La vinblastine bloque les microtubules ; les agents alkylants lient l’ADN.

📖 12. ARN thérapeutiques et récepteurs nucléaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Oligonucléotides antisens : Fragments de nucléotides de 15 à 20 bases, complémentaires d’une séquence particulière d’ARN messager, qui peuvent bloquer sa traduction en protéine.

★ À maîtriser

• Les siRNA sont de petits fragments d’ARN interférents qui reconnaissent spécifiquement un ARN et modulent la traduction de cet ARN messager en protéine.

• Un ligand médicamenteux pénètre dans la cellule, se lie à un récepteur intracellulaire généralement dimérisé, puis le complexe entre dans le noyau et se fixe à l’ADN pour moduler la transcription de gènes.

• Les glucocorticoïdes se lient au récepteur intracellulaire GR, dont les dimères entrent dans le noyau et se fixent aux éléments GRE, ce qui active ou inhibe certains gènes et diminue la synthèse de protéines de l’inflammation.

Compléments

• Un des premiers oligonucléotides antisens utilisés date de 1998 et était destiné au traitement des infections oculaires à CMV, notamment chez les personnes atteintes du SIDA.

• Les siRNA doivent être protégés et transportés jusqu’à la cellule, notamment à l’aide de vecteurs ; les liposomes sont des capsules lipidiques utilisées notamment pour les vaccins Pfizer et Moderna contre la Covid.

• Les ligands des récepteurs intracellulaires comprennent des molécules naturelles comme les hormones, les glucocorticoïdes et les vitamines, ainsi que des médicaments comme les corticoïdes, les fibrates et les thiazolidinediones.

• Le fénofibrate, commercialisé sous le nom de LYPANTHYL, agit sur les récepteurs nucléaires PPAR-α et est utilisé pour diminuer les triglycérides, marqueurs lipidiques de risque vasculaire.

💡 Astuce mémo

Ligand, récepteur, noyau, ADN : la liaison conduit à moduler l’expression des gènes.

📊 Tableaux de synthèse

Comparaison des approches cellulaires