Fiche de révision : Pharmacologie des antithrombotiques

📋 Plan du Cours

1. Hémostase et coagulation
2. Thromboses veineuses et artérielles
3. Familles et indications des antithrombotiques
4. Contre-indications et grossesse
5. Administration des antithrombotiques
6. Surveillance et effets indésirables
7. Éducation et sécurité du patient

📖 1. Hémostase et coagulation

🔑 Notions clés & Définitions

• Hémostase : Ensemble des mécanismes physiologiques qui arrêtent une hémorragie et maintiennent le sang fluide dans les vaisseaux.

★ À maîtriser

• 🔄 Les trois étapes intriquées de l'hémostase sont :

  1. L'hémostase primaire forme le clou plaquettaire.
  2. L'hémostase secondaire consolide le clou par la fibrine.
  3. La fibrinolyse dissout le thrombus après réparation de la brèche.

• 🔄 Après une brèche vasculaire, l'hémostase primaire enchaîne :

  1. La vasoconstriction.
  2. L'adhésion des plaquettes à la paroi lésée.
  3. L'activation des plaquettes.
  4. L'agrégation par des ponts de fibrinogène.

• La vitamine K, apportée par l'alimentation et la flore intestinale, est indispensable à l'activation des facteurs II, VII, IX et X.

Compléments

• Les 13 facteurs de la coagulation sont principalement synthétisés par le foie et circulent sous forme inactive avant leur activation en cascade.

• L'antithrombine III est un inhibiteur naturel de la coagulation dont l'action est potentialisée par les héparines.

💡 Astuce mémo

Plaquettes → fibrine → fibrinolyse : former puis dissoudre le caillot.

📖 2. Thromboses veineuses et artérielles

🔑 Notions clés & Définitions

• Thrombose : Formation pathologique d'un caillot dans un vaisseau sans hémorragie à colmater.

• Maladie thromboembolique veineuse : Oblitération d'une veine par un thrombus, qui se manifeste principalement par une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire.

★ À maîtriser

• Une embolie pulmonaire non traitée peut être mortelle dans près de 40 % des cas.

• La triade de Virchow comprend :

  • L'altération de la paroi veineuse.
  • La stase veineuse.
  • L'hypercoagulabilité.

• Les thromboses artérielles sont le plus souvent liées à l'athérosclérose, qui peut entraîner une sténose ou une rupture de plaque et provoquer un syndrome coronarien aigu, un AVC ischémique ou une AOMI.

Compléments

• Plus de 70 % des embolies pulmonaires sont dues à la migration d'un caillot formé dans une TVP des membres inférieurs.

📖 3. Familles et indications des antithrombotiques

★ À maîtriser

📌 Les anticoagulants agissent sur l'hémostase secondaire en empêchant la formation de fibrine, tandis que les antiagrégants agissent sur l'hémostase primaire en empêchant l'activation et l'agrégation des plaquettes.

• Les antithrombotiques préviennent la formation ou l'extension d'un thrombus, mais ne détruisent pas un caillot déjà constitué ; sa dissolution relève de la fibrinolyse physiologique.

• Les AOD et les AVK sont indiqués dans la fibrillation atriale non valvulaire, le traitement et la prévention des récidives de TVP et d'EP, ainsi que la prévention thromboembolique après prothèse de hanche ou de genou.

• Les antiagrégants sont indiqués en prévention primaire ou secondaire des complications thromboemboliques artérielles, notamment dans le syndrome coronarien aigu, l'AVC ischémique et l'AOMI.

Compléments

• Les antithrombotiques se répartissent en trois groupes :

  • Les anticoagulants parentéraux : HNF, HBPM, fondaparinux, danaparoïde, bivalirudine et argatroban.
  • Les anticoagulants oraux : AOD et AVK.
  • Les antiagrégants plaquettaires : aspirine, inhibiteurs du P2Y12 et antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa.

• Un anticoagulant peut prévenir la formation d'un thrombus, notamment en chirurgie orthopédique ou chez un patient alité, ou empêcher l'extension d'un thrombus constitué, notamment dans la TVP, l'EP, les embolies artérielles, les pathologies coronariennes, la fibrillation auriculaire et la circulation extracorporelle en hémodialyse.

• Les AVK gardent une place particulière chez les patients porteurs d'une prothèse valvulaire mécanique.

• Après un syndrome coronarien aigu, le schéma habituel associe l'aspirine à un inhibiteur du P2Y12 pendant environ 1 an.

💡 Astuce mémo

Anticoagulants : fibrine ; antiagrégants : plaquettes.

📖 4. Contre-indications et grossesse

★ À maîtriser

• Les contre-indications communes sont :

  • L'hypersensibilité à la molécule.
  • Une hémorragie en cours.
  • Une maladie hémorragique constitutionnelle.

• Un antécédent de TIH de type II contre-indique absolument les héparines ; l'insuffisance rénale sévère contre-indique les HBPM.

• Les HBPM ne traversent pas la barrière placentaire et constituent le traitement anticoagulant de référence pendant la grossesse.

Compléments

• Les AVK sont contre-indiqués pendant la grossesse et en cas d'insuffisance hépatique sévère ; le dabigatran est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min chez l'adulte).

• L'aspirine est contre-indiquée en cas d'asthme induit par l'aspirine ou les AINS, d'insuffisance hépatique ou rénale sévère, et à partir du 6e mois de grossesse.

• Les AVK exposent pendant la grossesse à des risques d'avortement, de mort in utero, de malformations et d'hémorragies fœtales ; les AOD ne sont pas recommandés.

📖 5. Administration des antithrombotiques

★ À maîtriser

📌 Les héparines sont détruites par voie orale et s'administrent uniquement par voie IV ou SC, jamais par voie intramusculaire en raison du risque d'hématome.

• Les AOD comprennent le dabigatran, inhibiteur direct de la thrombine IIa, et le rivaroxaban et l'apixaban, inhibiteurs directs du facteur Xa.

• Les AVK inhibent la synthèse hépatique des formes actives des facteurs II, VII, IX et X et leur effet apparaît après 2 à 4 jours, ce qui explique le relais par héparine à l'instauration.

Compléments

• L'HNF est administrée en perfusion IV continue ou en injection SC 2 à 3 fois par jour ; son délai d'action IV est de quelques minutes et sa durée d'action de 3 à 6 heures.

• Les HBPM sont administrées par voie SC uniquement, en seringues préremplies, et leur durée d'action dépasse 12 heures.

• Le fondaparinux est administré par voie SC ou IV ; à faible dose, il est utilisé en prévention et, à forte dose, dans le traitement curatif des TVP et EP.

• La bivalirudine et l'argatroban sont des inhibiteurs directs de la thrombine administrés par voie IV à usage hospitalier ; l'argatroban est indiqué en cas de TIH de type II nécessitant un traitement parentéral.

📌 Le rivaroxaban doit être pris pendant les repas avec un grand verre d'eau ; les comprimés de rivaroxaban et d'apixaban peuvent être écrasés, mais les gélules de dabigatran ne doivent jamais être ouvertes.

📌 Un AVK se prend chaque jour à la même heure, de préférence le soir ; si l'oubli remonte à moins de 8 heures, la dose est prise, mais au-delà de 8 heures elle est omise et la dose suivante est prise le lendemain sans doubler.

• L'aspirine antiagrégante a une posologie de 75 à 300 mg par jour en une prise et son effet persiste jusqu'au renouvellement des plaquettes, soit environ 10 jours.

📖 6. Surveillance et effets indésirables

★ À maîtriser

• Le risque hémorragique est l'effet indésirable commun à toutes les familles d'antithrombotiques.

📌 La TIH de type I apparaît dans les 48 heures, est bénigne et modérée avec 100–150 G/L de plaquettes, tandis que la TIH de type II survient entre le 5e et le 21e jour, est grave et comporte une chute de plus de 40 % des plaquettes par formation d'anticorps.

• La TIH de type II peut provoquer des thromboses veineuses ou artérielles et sa mortalité est de 10 à 20 %.

• Sous AVK, l'INR cible est le plus souvent de 2 à 3 pour la MTEV et la fibrillation auriculaire, et peut être de 3 à 4,5 pour une prothèse valvulaire mécanique mitrale.

• Un INR inférieur à 2 traduit un sous-dosage exposant à la thrombose, tandis qu'un INR supérieur à 5 traduit un surdosage accroissant le risque hémorragique.

• Aucune surveillance biologique de routine n'est nécessaire sous AOD, mais la fonction rénale doit être évaluée avant l'instauration, surtout avec le dabigatran, en raison du risque d'accumulation.

Compléments

• Sous héparine, une hémorragie grave justifie l'administration de sulfate de protamine, à raison de 100 UAH pour neutraliser 100 UI d'héparine ; la protamine est sans effet sur le fondaparinux.

• 🔄 La conduite à tenir devant une suspicion de TIH est :

  1. Contrôler la numération sur un deuxième prélèvement.
  2. Arrêter l'héparine.
  3. Rechercher les anticorps.
  4. Relayer par un héparinoïde tel que le danaparoïde.

• Sous HNF, la surveillance comprend la numération plaquettaire avant traitement puis deux fois par semaine, ainsi que le TCA ou l'activité anti-Xa.

• Sous HBPM, l'activité anti-Xa est contrôlée dans certaines situations à risque et le prélèvement est réalisé au pic, 3 à 4 heures après l'injection ; le fondaparinux ne nécessite pas de surveillance biologique de routine.

• 🔄 La fréquence des contrôles de l'INR évolue ainsi :

  1. Premier contrôle environ 36 heures après l'instauration.
  2. Contrôle tous les deux jours jusqu'à l'équilibre.
  3. Contrôle une fois par semaine.
  4. Contrôle une fois par mois.

• L'idarucizumab est l'antidote spécifique du dabigatran ; l'andexanet alfa dispose d'une AMM européenne pour les anti-Xa mais n'est pas commercialisé en France, où la réversion d'une hémorragie grave repose sur les CCP.

📌 Avant une chirurgie à risque hémorragique important, l'arrêt temporaire des antiagrégants est d'environ 5 jours ; l'aspirine peut être maintenue pour un acte à faible risque et un arrêt intempestif expose à un événement vasculaire.

💡 Astuce mémo

INR pour les AVK ; pas de surveillance biologique de routine pour les AOD.

📖 7. Éducation et sécurité du patient

★ À maîtriser

• Les signes d'alerte hémorragiques à reconnaître sont :
  • La pâleur.
  • L'essoufflement.
  • La fatigue inhabituelle.
  • Les maux de tête ou malaises inexpliqués.
  • Le sang dans les urines ou les selles, y compris les selles noires.
  • Les saignements prolongés du nez ou des gencives.
  • Les hématomes spontanés.

📌 Un patient sous AVK doit tenir à jour son carnet et ses contrôles d'INR, garder une alimentation équilibrée et stable sans supprimer les aliments riches en vitamine K, et éviter tout nouveau médicament sans avis médical, notamment l'aspirine, les AINS et le millepertuis.

📌 Un patient sous antiagrégant ne doit pas interrompre seul son traitement, doit signaler tout saignement et informer les professionnels avant un geste invasif, et doit éviter l'automédication par aspirine ou AINS.

Compléments

• Tout traumatisme, même mineur, appelle une vigilance particulière chez une personne traitée par antithrombotique.

📌 Pour une injection d'HBPM à domicile, il faut injecter par voie SC dans l'abdomen hors zone péri-ombilicale, varier les points d'injection et ne pas purger la bulle d'air de la seringue préremplie.

• L'effet persiste après l'arrêt de l'AVK pendant 4 jours pour la warfarine et 2 à 3 jours pour l'acénocoumarol.

📌 Un patient sous AOD doit respecter les prises en raison de la demi-vie courte, signaler son traitement à tout professionnel de santé et conserver sur lui sa carte de surveillance.