Fiche de révision : Prédisposition héréditaire aux cancers

📋 Plan du Cours

1. Épidémiologie et facteurs de risque
2. Prédisposition héréditaire et risque
3. Progression et bases moléculaires
4. Oncogènes et gènes suppresseurs
5. Dommages et réparation de l’ADN
6. Modèle de Knudson
7. Gènes BRCA1 et système MMR
8. Scores de risque polygéniques
9. Évaluation du risque héréditaire
10. Conséquences individuelles et familiales

📖 1. Épidémiologie et facteurs de risque

★ À maîtriser

• Les principaux facteurs de risque cités sont :

  • l’âge
  • le tabac
  • l’alimentation
  • les infections
  • l’inflammation
  • les hormones et la reproduction
  • les pollutions et toxiques chimiques
  • les radiations
  • la sédentarité
  • les déficits immunitaires et l’hérédité

• Le cours estime que 60 à 85 % des cancers sont sporadiques et multifactoriels, que 10 à 30 % relèvent de prédispositions héréditaires multigéniques et multifactorielles, et que 5 à 10 % relèvent de prédispositions héréditaires monogéniques et multifactorielles.

Compléments

• Le cancer est fréquent et son risque cumulé d’incidence et de mortalité varie selon le sexe et la période étudiée.

• Les cancers résultent d’un continuum entre composantes génétiques et environnementales, avec des facteurs liés à la vie reproductive, à l’environnement, à l’alimentation et à la sédentarité.

• La part monogénique estimée varie selon la localisation : 5 % pour le côlon, 10 % pour le sein, 25 % pour le cancer médullaire de la thyroïde, 40 % pour le phéochromocytome et 15 à 100 % pour le rétinoblastome.

📖 2. Prédisposition héréditaire et risque

🔑 Notions clés & Définitions

• Prédisposition héréditaire au cancer : Une ou plusieurs variations génétiques constitutionnelles qui augmentent le risque de cancer par rapport à la population générale ; elle est innée, transmissible à la descendance, et ne rend pas certaine l’apparition d’un cancer.

★ À maîtriser

📌 Dans une prédisposition héréditaire monogénique, une mutation peut être nécessaire et suffisante pour induire la prédisposition, tandis que dans une prédisposition multigénique, une mutation est nécessaire mais insuffisante pour induire le sur-risque.

Compléments

• La part des facteurs de risque varie selon le cancer : certains cancers sont principalement liés au mode de vie, certains à une prédisposition héréditaire et d’autres à plusieurs composantes.

• Le cours recense plus de 26 syndromes de prédisposition héréditaire au cancer et plus de 100 gènes impliqués, avec une grande hétérogénéité clinique et moléculaire.

💡 Astuce mémo

Prédisposition ≠ cancer : le risque est transmis, l’apparition de la maladie reste incertaine.

📖 3. Progression et bases moléculaires

★ À maîtriser

• 🔄 La progression cancéreuse suit les étapes suivantes : initiation par apparition d’une mutation driver, promotion avec début d’une prolifération incontrôlée, invasion par prolifération locale, métastase par envahissement à distance

• Le cancer est présenté comme une maladie génétique résultant d’altérations qui transforment progressivement des cellules normales en cellules précancéreuses puis cancéreuses.

Compléments

• La progression morphologique comprend :
  • l’hyperplasie
  • la dysplasie
  • le carcinome in situ
  • le carcinome invasif

• Les caractéristiques des cellules cancéreuses sont présentées sous le titre « The Hallmarks of Cancer », attribué à Hanahan et Weinberg en 2011.

💡 Astuce mémo

Initiation → promotion → invasion → métastase.

📖 4. Oncogènes et gènes suppresseurs

★ À maîtriser

📌 Un oncogène est un allèle hyperactivé d’un proto-oncogène, par gain de fonction ou surexpression, tandis qu’un gène suppresseur de tumeur contribue à prévenir le développement tumoral.

• Une seule copie mutante peut suffire à activer un oncogène, tandis que l’inactivation des deux allèles est indispensable pour perdre la fonction d’un gène suppresseur de tumeur.

Compléments

• Les oncogènes peuvent être activés par mutation ponctuelle activatrice, amplification génique ou surexpression, et leurs mutations activatrices se situent souvent dans des points chauds précis.

• Les gènes suppresseurs de tumeur peuvent être inactivés par mutation ponctuelle inhibitrice, délétion génique ou sous-expression liée notamment à une modification du promoteur ou à l’épigénétique.

• Les oncogènes sont rares dans les formes familiales de prédisposition héréditaire mais fréquemment mutés dans les cancers sporadiques, tandis que les gènes suppresseurs de tumeur sont les gènes les plus souvent impliqués dans les formes familiales.

• Les oncogènes activent notamment la prolifération cellulaire et influencent le cycle cellulaire, l’apoptose et la survie, tandis que les gènes suppresseurs interviennent notamment dans les points de contrôle du cycle, l’anti-prolifération, l’anti-angiogenèse et la réparation de l’ADN.

📌 Tous les gènes suppresseurs de tumeur sont des anti-oncogènes, mais tous les anti-oncogènes ne sont pas des gènes suppresseurs de tumeur.

💡 Astuce mémo

Oncogène : accélérateur hyperactivé ; gène suppresseur : frein antitumoral inactivé.

📖 5. Dommages et réparation de l’ADN

📝 Points essentiels

• Les lésions de l’ADN comprennent :

  • la désamination
  • l’alkylation
  • la tautomérisation
  • l’oxydation
  • l’hydrolyse
  • les mésappariements et les sites abasiques
  • les cassures simple ou double brin
  • les pontages intra- ou inter-brins
  • les adduits

• Les mécanismes de réparation de l’ADN comprennent BER, NER, MMR, la recombinaison homologue et la jonction d’extrémités non homologues NHEJ.

📖 6. Modèle de Knudson

★ À maîtriser

• Selon le modèle des deux événements de Knudson, les deux allèles d’un gène de prédisposition au cancer doivent être altérés pour entraîner l’anomalie cellulaire correspondante.

• Dans un cancer sporadique, les deux mutations sont acquises, tandis que dans une prédisposition héréditaire, une mutation est héritée et l’autre est acquise.

• Au niveau cellulaire, la mutation d’un gène de prédisposition est récessive, car les deux allèles doivent être altérés, tandis qu’au niveau de l’organisme la prédisposition se transmet de manière dominante.

Compléments

• Nordling a proposé en 1953 que l’apparition d’un cancer résulte de plusieurs mutations.

• Le premier événement génétique peut être une mutation ponctuelle inactivatrice d’un allèle, une délétion ou un remaniement du locus.

• Le second événement est le plus souvent une perte d’hétérozygotie, mais peut aussi être une mutation ponctuelle inactivatrice ou une inactivation épigénétique par hyperméthylation du promoteur.

• Les indices permettant d’identifier un gène candidat sont : son implication dans un syndrome héréditaire à forte incidence de cancer, son rôle dans une voie importante pour le tissu concerné, sa dérégulation fréquente dans les tumeurs, sa localisation dans une région chromosomique sujette aux pertes d’hétérozygotie

💡 Astuce mémo

Sporadique : deux coups acquis ; héréditaire : un coup hérité puis un coup acquis.

📖 7. Gènes BRCA1 et système MMR

★ À maîtriser

• BRCA1 a un rôle central et majeur dans la réparation de l’ADN et ses fonctions dépendent de ses partenaires.

• BRCA1 est un gène majeur de prédisposition héréditaire au cancer du sein et présente une forte pénétrance.

• Le système MMR maintient l’intégrité du génome en réparant les mésappariements, et les régions répétées sont particulièrement sensibles à son déficit.

• Une mutation constitutionnelle affectant le système MMR peut être associée au syndrome de Lynch, qui concerne 3 à 5 % des cancers du côlon, soit environ 2 000 cas par an en France, et s’accompagne d’une déficience MMR dans 70 % des cas.

Compléments

• Le cours estime que 5 à 10 % des cancers du sein sont d’origine héréditaire et que BRCA1 est impliqué dans 15 à 40 % de ces cancers.

• Des régions répétées sont présentes dans la partie codante de nombreux gènes suppresseurs de tumeur, notamment TGFBRII, MSH3, MSH6, IGFIIR, BAX, TCF4, MBD4, PTEN, RIZ, AXIN2 et APC.

• 🔄 La recherche d’une instabilité microsatellitaire se déroule ainsi : amplifier par PCR des microsatellites hautement variables, comparer les tissus sain et tumoral du même patient, classer la MSI comme forte, faible ou nulle selon le nombre de marqueurs affectés

📌 Le séquençage complet de la région codante est très sensible mais nécessite des analyses complémentaires pour être spécifique, tandis que l’immunodétection des niveaux d’expression protéique est très spécifique mais peu sensible.

💡 Astuce mémo

Déficit MMR → erreurs de réplication non réparées → instabilité génétique.

📖 8. Scores de risque polygéniques

🔑 Notions clés & Définitions

• Score de risque polygénique : Un score de risque polygénique (PRS) combine les effets de plusieurs polymorphismes fréquents, pondérés par leurs coefficients, pour estimer un risque génétique.

★ À maîtriser

• Les PRS seuls ne modifient que faiblement le risque de cancer, mais leur prise en compte combinée à d’autres facteurs de risque peut être utile.

Compléments

📐 Formule - Le score polygénique individuel est calculé par $PRS_i = \sum_{j=1}^{M} \beta_j \times \text{nombre d’allèles mutés}_j$.

• Les PRS sont spécifiques de chaque type de cancer et sont peu conservés d’un type à l’autre.

• Le PRS est un outil prometteur mais non mature, et le score est individuel et varie au sein d’une famille.

📖 9. Évaluation du risque héréditaire

★ À maîtriser

📌 Les critères d’Amsterdam II requièrent au moins trois personnes atteintes de cancers colorectaux ou du spectre HNPCC, un lien de parenté au premier degré entre l’une d’elles et les deux autres, au moins deux générations successives, un cas diagnostiqué avant 50 ans et l’exclusion de la polypose adénomateuse familiale.

Compléments

• Les référentiels cliniques cités pour le syndrome de Lynch sont :

  • les critères d’Amsterdam II
  • les critères de Bethesda
  • les critères du NCCN

• Le spectre HNPCC comprend les cancers :

  • de l’intestin grêle
  • de l’endomètre
  • du rein ou des voies urinaires
  • des voies biliaires
  • de l’estomac
  • de l’ovaire

• Les critères de Bethesda comprennent notamment un cancer colorectal avant 50 ans, un cancer colorectal entre 50 et 60 ans avec histologie évocatrice, plusieurs cancers du spectre Lynch chez un même patient, ou des antécédents familiaux concernés.

📌 Les critères NCCN cités comprennent tout cancer colorectal avant 70 ans ou tout cancer colorectal présentant une instabilité microsatellitaire.

• Les outils cités pour le risque sein-ovaire sont :
  • le score de Manchester
  • le score d’Eisinger
  • le modèle de Tyrer-Cuzick (IBIS)
  • le modèle BOADICEA

📖 10. Conséquences individuelles et familiales

🔑 Notions clés & Définitions

• Risque relatif : Mesure le sur-risque de cancer par rapport à la population générale en rapportant l’incidence dans la population prédisposée à celle de la population non prédisposée.
• Pénétrance : La probabilité que le génotype observé soit associé au phénotype correspondant ; elle peut être élevée, modérée ou faible et est souvent inversement corrélée à la fréquence des variants.
• Expressivité : La présentation phénotypique associée à une mutation délétère, c’est-à-dire le spectre tumoral auquel elle prédispose.
• Odds ratio : Utilisable dans les études cas-témoins lorsque l’incidence de la population générale n’est pas disponible et constitue une bonne approximation du risque relatif quand la maladie est rare.

★ À maîtriser

📌 Le risque cumulé correspond au risque considéré sur une période, tandis que le risque à un âge donné situe le risque à un âge précis et s’interprète selon l’âge du consultant et l’âge moyen d’apparition du cancer.

• Le risque de cancer dépend de la pénétrance, de l’âge et du sexe, et varie au cours de la vie.

• Le risque est héréditaire mais pas la maladie, et la transmission de la prédisposition est présentée comme dominante.

Compléments

• Chez l’homme porteur d’une mutation BRCA2, le risque relatif de cancer du sein est de 44 fois, tandis que le risque cumulé est de 3,8 %.

• Un même gène peut prédisposer à plusieurs cancers et un même cancer peut être induit par plusieurs gènes.

• Une prédisposition héréditaire peut entraîner des formes syndromiques, de l’incertitude et des conséquences psychologiques, sociales et professionnelles.

• La prise en charge individuelle peut adapter la surveillance et les traitements, notamment au moyen d’un plan personnalisé de suivi oncogénétique, du dépistage, de la prévention, d’IRM ou d’inhibiteurs de PARP.

📌 La loi de bioéthique de 2013 rend obligatoire l’information des apparentés concernés par une prédisposition héréditaire.

• Les conséquences familiales peuvent comprendre des inégalités entre apparentés selon que la mutation a été héritée ou non, tandis que l’histoire individuelle module le risque familial.