Fiche de révision : Pharmacologie et évaluation du médicament

📋 Plan du Cours

1. Fondements et branches de la pharmacologie
2. Mécanismes généraux d’action médicamenteuse
3. Récepteurs et signalisation cellulaire
4. Cibles indépendantes des récepteurs
5. Classes et cibles thérapeutiques
6. Développement préclinique et clinique
7. Autorisation de mise sur le marché
8. Remboursement et évaluation médico-économique
9. Évaluation et remboursement des médicaments
10. Autorisations et statuts des médicaments
11. Prescription restreinte et stupéfiants
12. Prescription et dispensation
13. Prise en charge et substitution

📖 1. Fondements et branches de la pharmacologie

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacologie : Science qui étudie les interactions de toutes les substances et de tous les systèmes biologiques dans le but d’applications thérapeutiques ou d’une meilleure compréhension de la physiologie normale ou pathologique.
• Pharmacocinétique : Étude du sort des médicaments dans l’organisme humain, notamment leur absorption, leur diffusion, leurs transformations et leur élimination.
• Pharmacovigilance : Objet de détection, d’évaluation, de compréhension et de prévention des risques d’effets indésirables des médicaments.

📝 Points essentiels

📌 La pharmacocinétique étudie l’action du corps sur le médicament, tandis que la pharmacodynamie étudie l’action du médicament sur le corps.

💡 Astuce mémo

Pharmacocinétique : le corps agit sur le médicament ; pharmacodynamie : le médicament agit sur le corps.

📖 2. Mécanismes généraux d’action médicamenteuse

★ À maîtriser

📌 L’effet pharmacologique est la réponse produite au niveau cellulaire ou d’un organe, tandis que l’effet thérapeutique est le bénéfice obtenu au niveau de l’organisme.

• Les antiagrégants plaquettaires inhibent l’agrégation plaquettaire, ce qui diminue le risque de thromboses et d’embolies artérielles.

• Les médicaments peuvent agir comme substituts, modifier un métabolisme enzymatique, agir sur la cible d’une substance endogène comme agonistes ou antagonistes, modifier un système de transport ou agir sur un virus ou une bactérie.

Compléments

• La répartition des médicaments selon leurs cibles moléculaires est:
  • 25 % pour les ligands des récepteurs couplés aux protéines G
  • 25 % pour les ligands d’autres récepteurs
  • 15 % pour les ligands de récepteurs nucléaires
  • 10 % pour les ligands de canaux, pompes ioniques et transporteurs membranaires
  • 15 % pour les inhibiteurs d’enzymes
  • 5 % pour les ligands de cibles diverses
  • 5 % pour les molécules de cibles inconnues

💡 Astuce mémo

Cible → effet pharmacologique → effet thérapeutique.

📖 3. Récepteurs et signalisation cellulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteurs couplés à une protéine G : Récepteurs à sept domaines transmembranaires qui modulent l’activité d’une enzyme ou d’un canal ionique par l’intermédiaire d’une protéine G.

📝 Points essentiels

• Pour les récepteurs membranaires, la liaison d’un médiateur sur la face extracellulaire modifie la conformation du récepteur, déclenche un signal intracellulaire et produit une réponse globale de la cellule.

• Lors de l’activation d’un récepteur bêta cardiaque, l’agoniste active une protéine G, qui stimule l’adénylate cyclase, augmente l’AMPc, active des protéines kinases, ouvre des canaux calciques et augmente la contraction et la fréquence cardiaques.

📌 Les récepteurs à activité tyrosine kinase déclenchent une phosphorylation intracellulaire, tandis que les récepteurs canaux modifient directement les flux ioniques à travers leur canal.

• Les récepteurs intracellulaires permettent à un ligand de pénétrer dans la cellule, de se fixer à son récepteur, puis au complexe activé de moduler la transcription et la synthèse protéique.

💡 Astuce mémo

Ligand → récepteur → signal intracellulaire → réponse cellulaire.

📖 4. Cibles indépendantes des récepteurs

★ À maîtriser

• Les transferts ioniques peuvent utiliser des transporteurs sans énergie ou des pompes ioniques nécessitant de l’énergie.

• L’inhibition de la pompe H+/K+-ATPase de la cellule pariétale fundique empêche la sécrétion de protons dans l’estomac et est utilisée dans le traitement de l’ulcère.

• Une réaction enzymatique comprend la fixation du substrat dans la cavité de l’enzyme, la réaction de transformation et la libération du substrat transformé.

• La pénicilline inhibe les transpeptidases bactériennes, bloque la synthèse du peptidoglycane de la paroi et empêche la formation de nouvelles bactéries.

Compléments

• Des exemples d’actions sur les transferts ioniques sont: digitaliques sur la pompe Na+/K+-ATPase, anesthésiques locaux sur les canaux Na+, inhibiteurs calciques sur les canaux Ca2+ voltage-dépendants, diurétiques sur le cotransport Na+/Cl−

💡 Astuce mémo

Transport ionique, enzyme ou cible structurelle : trois voies d’action indépendantes des récepteurs.

📖 5. Classes et cibles thérapeutiques

📝 Points essentiels

• Les antiacides topiques non résorbés neutralisent les ions H+ de l’acide chlorhydrique gastrique grâce à leurs groupes HO−, comme l’hydroxyde de magnésium Mg(OH)2 et l’hydroxyde d’aluminium Al(OH)3.

• Les anticancéreux intercalants s’insèrent dans l’ADN et bloquent sa réplication et sa transcription.

• Les anticancéreux alkylants réagissent avec les centres nucléophiles de l’ADN, entraînent l’élimination ou la mutation des bases alkylées et provoquent la mort cellulaire par apoptose.

• L’amphotéricine se fixe sur un acide gras spécifique des champignons, s’insère dans leur membrane, forme des pores, perturbe les équilibres osmotiques et provoque l’éclatement du microorganisme.

📖 6. Développement préclinique et clinique

🔑 Notions clés & Définitions

• Médicament : Toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ou pouvant être administrée pour établir un diagnostic médical ou restaurer, corriger ou modifier des fonctions organiques.

★ À maîtriser

• La recherche et le développement cliniques comprennent:

  • les essais cliniques
  • les études pharmaco-économiques
  • les procédures administratives
  • la pharmacovigilance

• Le délai moyen entre la synthèse d’une nouvelle molécule et l’AMM est de 12 à 13 ans, dont environ 10 ans de recherche et développement et 2 à 3 ans de procédures administratives.

• Les objectifs des phases cliniques sont:

  • phase I : tolérance, pharmacocinétique et dose maximale tolérée
  • phase II : doses thérapeutiques et efficacité initiale
  • phase III : efficacité et sécurité chez un grand nombre de patients
  • phase IV : utilisation dans les conditions réelles d’emploi

Compléments

• Sur des milliers de molécules synthétisées, environ 20 atteignent les phases précliniques, 10 accèdent aux essais cliniques et une seule devient finalement un médicament.

💡 Astuce mémo

Préclinique → phase I → phase II → phase III → phase IV.

📖 7. Autorisation de mise sur le marché

🔑 Notions clés & Définitions

• Spécialité pharmaceutique : Article L. 511-1 du Code de la Santé Publique — Médicament préparé à l’avance, présenté sous un conditionnement particulier et caractérisé par une dénomination spéciale.
• Autorisation de mise sur le marché : L’autorisation de mise sur le marché est la décision administrative qui permet la commercialisation d’une spécialité pharmaceutique après évaluation de sa qualité, de son efficacité et de sa sécurité.

📝 Points essentiels

• Une AMM nationale autorise la mise sur le marché dans un seul pays, tandis qu’une AMM centralisée est décidée au niveau européen sur proposition du CHMP.

• Une AMM est accordée lorsque le rapport bénéfice-risque est favorable, c’est-à-dire lorsque les bénéfices thérapeutiques sont supérieurs aux risques pour la santé du patient ou la santé publique.

• Une AMM peut être refusée lorsque le rapport bénéfice-risque est défavorable, lorsque la qualité déclarée n’est pas démontrée ou lorsque l’effet thérapeutique annoncé fait défaut ou est insuffisamment démontré.

💡 Astuce mémo

Qualité, efficacité, sécurité → AMM → surveillance post-AMM.

📖 8. Remboursement et évaluation médico-économique

🔑 Notions clés & Définitions

• Service médical rendu : Le service médical rendu prend en compte l’efficacité, les effets indésirables, la place du médicament dans la stratégie thérapeutique, la gravité de l’affection, le caractère préventif, curatif ou symptomatique du traitement et son intérêt pour la santé publique.

★ À maîtriser

• La Commission de la transparence évalue le service médical rendu et l’amélioration du service médical rendu, tandis que le Comité économique des produits de santé négocie et fixe le prix des médicaments.

📌 Un SMR insuffisant entraîne l’absence d’inscription au remboursement, tandis qu’un SMR suffisant rend le produit éligible à une prise en charge après négociation du prix et décision.

• Les taux de prise en charge associés au service médical rendu sont de 65 % pour un SMR important, 35 % pour un SMR modéré et 15 % pour un SMR faible.

Compléments

📌 En France, la HAS évalue le médicament, le ministère et le CEPS participent à la décision et à la fixation du prix, tandis que l’UNCAM fixe le taux de remboursement.

💡 Astuce mémo

SMR décide de l’intérêt pour le remboursement ; ASMR mesure le progrès par rapport aux traitements existants.

📖 9. Évaluation et remboursement des médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Amélioration du service médical rendu : évalue le progrès clinique apporté par un médicament par rapport aux traitements disponibles.

★ À maîtriser

📌 Un SMR insuffisant entraîne l’absence d’inscription sur la liste des médicaments remboursables, tandis qu’un SMR suffisant permet une prise en charge après négociation du prix et décision administrative.

• Les niveaux d’ASMR sont:
  • I pour une amélioration majeure
  • II pour une amélioration importante
  • III pour une amélioration modérée
  • IV pour une amélioration mineure
  • V pour l’absence d’amélioration clinique

📌 En l’absence d’ASMR, le remboursement est possible seulement si le médicament apporte une économie par rapport aux comparateurs, tandis qu’une ASMR I, II ou III peut permettre un prix supérieur aux comparateurs et qu’une ASMR IV dépend du contexte.

Compléments

• L’évaluation du médicament conduit à un avis de la HAS, puis à une décision ministérielle de remboursement et à une fixation du prix par le CEPS.

💡 Astuce mémo

SMR = intérêt pour la prise en charge ; ASMR = progrès par rapport aux comparateurs

📖 10. Autorisations et statuts des médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Référence temporaire d’utilisation : encadre temporairement, en ville ou à l’hôpital, l’utilisation d’un médicament hors du cadre de son AMM et impose un suivi des patients par le laboratoire concerné.
• Rétrocession : la dispensation par une pharmacie à usage intérieur autorisée de médicaments à des patients ambulatoires non hospitalisés.

★ À maîtriser

• Les médicaments avec AMM peuvent relever d’une procédure européenne centralisée, de reconnaissance mutuelle ou décentralisée, ou d’une AMM nationale lorsqu’aucune AMM européenne ne s’applique.

📌 Une RTU peut être élaborée par l’ANSM s’il existe un besoin thérapeutique non couvert et si le rapport bénéfice-risque du médicament est présumé favorable.

Compléments

📌 Une AMM nationale a une durée de cinq ans et peut être modifiée.

• Une RTU constitue un dispositif temporaire qui ne peut pas excéder trois ans.

💡 Astuce mémo

AMM = autorisation ; ATU ou accès précoce = accès dérogatoire

📖 11. Prescription restreinte et stupéfiants

★ À maîtriser

• Les cinq catégories de médicaments à prescription restreinte sont:
  • les médicaments réservés à l’usage hospitalier
  • les médicaments à prescription hospitalière
  • les médicaments à prescription initiale hospitalière
  • les médicaments à prescription réservée à certains médecins spécialistes
  • les médicaments nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

📌 Les médicaments de la liste I et II sont prescrits pour une durée maximale de douze mois, sauf réduction prévue pour certains produits ou médicaments pour des motifs de santé publique.

📌 Les stupéfiants nécessitent une ordonnance sécurisée, des quantités inscrites en toutes lettres, une durée de prescription limitée à 7, 14 ou 28 jours et peuvent faire l’objet d’une délivrance fractionnée.

Compléments

📌 Une ordonnance de stupéfiant doit être présentée au pharmacien dans les trois jours, sinon elle n’est exécutée que pour la durée restante.

• Les durées maximales indiquées pour certains stupéfiants sont de 7 jours pour plusieurs analgésiques et anesthésiques, de 14 jours pour la méthadone et de 28 jours pour certaines formes de morphine et de fentanyl.

• Les médicaments à prescription restreinte peuvent nécessiter une prescription initiale hospitalière, un spécialiste prescripteur ou une surveillance particulière selon leur catégorie.

💡 Astuce mémo

Prescription → délivrance contrôlée → durée limitée → fractionnement

📖 12. Prescription et dispensation

🔑 Notions clés & Définitions

• Prescription médicamenteuse : un acte médical obligatoire pour l’administration d’un traitement et doit être conforme à la réglementation, aux référentiels scientifiques et à l’état du patient.

★ À maîtriser

• Une prescription doit comporter: la date de rédaction, l’identification du prescripteur, l’identification de l’unité de soins, l’identification du patient, l’identification complète du médicament et de son traitement

• 🔄 Le circuit du médicament suit les étapes suivantes: la décision et la prescription du prescripteur, la rédaction de l’ordonnance, l’analyse et la dispensation par le pharmacien, la prise du médicament par le patient

📌 Le pharmacien peut délivrer un médicament différent de celui prescrit avec l’accord préalable du prescripteur, en cas d’urgence dans l’intérêt du patient ou dans le cadre de la substitution générique.

Compléments

📌 La prescription verbale doit rester exceptionnelle et être réservée notamment aux situations urgentes comme l’arrêt cardiaque.

📌 Pour les médicaments des listes I et II, la délivrance se fait généralement par périodes de 28 ou 30 jours, avec une limite de douze mois de traitement et sans chevauchement.

💡 Astuce mémo

Prescripteur → ordonnance → pharmacien → patient

📖 13. Prise en charge et substitution

🔑 Notions clés & Définitions

• Substitution générique : le remplacement par le pharmacien d’un médicament prescrit par un médicament générique correspondant, dans le cadre réglementaire applicable.

★ À maîtriser

📌 La prise en charge par l’Assurance Maladie exige le respect des règles de prescription et de dispensation, notamment la mention de la posologie et de la durée du traitement ou du nombre d’unités de conditionnement.

• Les justifications de la mention « non substituable » sont:
  • MTE : marge thérapeutique étroite
  • EFG : enfant de moins de 6 ans
  • CIF : contre-indication formelle

Compléments

📌 En traitement chronique, une délivrance exceptionnelle d’une boîte par ligne d’ordonnance peut être prise en charge après information du médecin lorsque l’ordonnance renouvelable est arrivée à expiration.

📌 Pour un séjour à l’étranger de plus d’un mois, plusieurs mois de traitement peuvent être pris en charge en une seule fois après accord du service médical et dans le respect des durées maximales de prescription.

• En 1999, le droit de substitution générique a été étendu.

💡 Astuce mémo

Ordonnance conforme → dispensation réglementée → remboursement possible

📊 Tableaux de synthèse

Phases des essais cliniques

Acteurs de l’évaluation en France